A modulação da AMPK hipotalâmica e da homeostase energética por LPS: a participação de toll like receptor-4 (TLR-4)

Resumo

Na sociedade moderna a prevalência elevada de doenças associadas a obesidade tem motivado a realização de estudos que procuram conhecer a origem molecular e comportamental destas patologias. Dentre os fatores que são associados ao desenvolvimento da obesidade, com certeza os fatores comportamentais e nutricionais são os que têm contribuído de maneira mais significativa para os índices alcançados hoje. No entanto, a carga genética e as características moleculares herdadas de nossos ancestrais, associadas ao fator comportamental, resultam em uma combinação ainda mais prejudicial para o indivíduo. Do ponto de vista fisiológico mecanismos redundantes participam do controle da ingestão calórica e do gasto energético. Dentre estes mecanismos podemos citar as estruturas hipotalâmicas e os neuropeptídeos responsáveis pela recepção dos sinais oriundos da periferia, além dos hormônios produzidos por diferentes tecidos periféricos, tais como a insulina, a leptina, a colecistoquina, adiponectina e a grelina. Mais recentemente, também foram incluídos os nutrientes absorvidos a partir da dieta e aqueles produzidos pelo tecido adiposo e fígado, principalmente.No hipotálamo a ação dos componentes citados acima é integrada e são gerados sinais direcionados a outras regiões hipotalâmicas e, posteriormente, aos tecidos periféricos. Para que isso ocorra, os neurônios hipotalâmicos necessitam de proteínas capazes de receber estes sinais e de promover mudanças no metabolismo celular. As proteínas AMPK, ACC e mTOR são encontradas nesta região do sistema nervoso central (SNC) e são moduladas pelos diferentes fatores citados acima. Atualmente, os processos inflamatórios crônicos têm recebido grande atenção nos estudos que procuram compreender a obesidade e a diabetes. Os processos inflamatórios promovem alterações bioquímicas que levam a uma resposta fisiológica subnormal a ação de hormônios em diferentes tecidos. Citocinas pró-inflamatórias, tais como TNFa, IL1b e IL6 são protagonistas destes mecanismos por ativarem serina-quinases (JNK e IKK) que fosforilam em serina as proteínas da via de sinalização da insulina e leptina causando a redução do sinal hormonal. A expressão destas citocinas pode ser estimulada pelo consumo de dietas ricas em gorduras saturadas ou pela presença de patógenos que ativam a resposta inflamatória através de receptores do tipo Toll Like Receptor (TLR). A redução do apetite e o aumento da temperatura são sinais clássicos de processos inflamatórios e/ou infecciosos e contam com a participação importante do hipotálamo. Dentre os inúmeros estudos que procuram compreender o intricado mecanismo central de controle da fome e modulação da homeostase energética, muitos investigam o envolvimento das proteínas AMPK/ACC e mTOR no hipotálamo. Neste sentido, a modulação destas proteínas hipotalâmicas a partir da ativação de TLR no hipotálamo pode ser um importante mecanismo desencadeador dos efeitos negativos dos processos inflamatórios crônicos.Esta questão também poderia ser abordada avaliando os efeitos secundários sobre o metabolismo periférico, tais como a produção de glicose pelo fígado e a sensibilidade a insulina. Assim, o interesse do presente projeto é o de caracterizar, inicialmente, os efeitos da ativação de TLR sobre a modulação da via AMPK/ACC e mTOR no hipotálamo e, posteriormente, avaliar os efeitos sobre a homeostase energética . (AU)