Associação das Vias Hedgehog e M-Tor com a Resistência à Apoptose e Alteração do Ciclo Celular em Neoplasias Mieloproliferativas Crônicas

Resumo

A policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (TE) e mielofibrose (MF) são Neoplasias Mieloproliferativas Crônicas (NMPC) que se caracterizam por apresentarem acúmulo de eritrócitos, leucócitos e plaquetas morfologicamente normais e seus precursores. Pouco se conhece sobre os mecanismos celulares e moleculares envolvidos na fisiopatologia e evolução dessas desordens, o que impede a descrição de marcadores de diagnóstico, prognóstico e de terapias eficazes. A mutação pontual no gene que codifica a enzima Janus Kinase 2 (JAK2 V617F), presente em aproximadamente 90% dos pacientes com PV e em 50% dos pacientes com TE e MF, foi o principal achado genético anormal associado ao pior prognóstico dessas doenças. Essa mutação resulta na ativação constitutiva da enzima JAK2 e na desregulação da proliferação celular e resistência à apoptose. Nosso grupo de pesquisa descreveu em PV, TE e MF a expressão alterada de genes reguladores da apoptose e dados da literatura indicam que a desregulação do ciclo celular contribui para a fisiopatologia das NMPC. Nesse projeto será investigada a associação das vias de sinalização Hedgehog e m-TOR com as alterações dos processos de apoptose, ciclo celular e via JAK/STAT nas NMPC. As vias de sinalização Hedgehog e m-TOR participam dos processos celulares de sobrevivência e proliferação. A estratégia experimental será avaliar a expressão de genes e proteínas reguladores de ciclo celular, apoptose e das vias Hedgehog e m-TOR em leucócitos de pacientes com NPMC e linhagens celulares JAK2+ tratadas com inibidores de JAK2,. Para determinar a relação da via Hedgehog e m-TOR com apoptose e ciclo celular em NMPC serão escolhidos genes alterados nessas doenças para o silenciamento em linhagens JAK2 positivas. Os resultados desse estudo contribuirão para a descrição de novos alvos terapêuticos dependentes e indepentendes da atividade quinase JAK2 e para o melhor conhecimento participação das vias de sinalização via Hedgehog e m-TOR na patogênese das NMPC.