Envolvimento de inflamassomo e autofagia na fisiopatologia da pré-eclâmpsia

Resumo

A pré-eclampsia (PE) é uma patologia obstétrica que incide entre 3% e 8% das gestações e destaca-se como uma das principais causas de morbidade e mortalidade tanto materna como fetal. A literatura sugere que a PE se caracteriza por um estado de má adaptação da tolerância imunológica na interface materno-fetal, determinando baixo fluxo sanguíneo uteroplacentário que resulta em hipóxia/isquemia placentária, estresse oxidativo e restrição de crescimento fetal. No plasma de gestantes portadoras de PE, níveis elevados de estruturas moleculares associadas ao estresse e morte celular, denominados padrões moleculares associados ao dano (DAMPs) como, proteína de choque térmico (Hsp70), HMGB1 (high mobility group box 1), Hialuronan (HA) e Ácido Úrico, parecem contribuir diretamente para a patogênese dessa doença. Essas DAMPs ligam-se a receptores Toll-like (TLR) e Nod-like (NLR), presentes em células da imunidade inata, podendo ativar um complexo intracelular denominado inflamassomo, uma estrutura multi-protéica, importante para o processamento e liberação de interleucina-1 (IL-1b) e IL-18. Essas citocinas são potentes mediadores inflamatórios e importantes na ativação da resposta imune adaptativa, sendo responsáveis pela diferenciação de células T em Th17 e Th1, respectivamente. A autofagia é uma via de degradação lisossomal que remove agregados proteicos e organelas danificadas mantendo a integridade celular, que pode estar comprometida em gestantes portadoras de PE, devido à presença de lesões placentárias causadas por hipóxia/isquemia. Considerando que a geração de inflamassomo está relacionada com resposta inflamatória intensa e que a autofagia pode modular o processo inflamatório, contribuindo para a manutenção da homeostase intracelular, o presente projeto tem como objetivos: 1) determinar a presença de inflamassomo NLRP3 e a ocorrência de autofagia em placenta de gestantes portadoras de PE; 2) Determinar a concentração das DAMPs (Hsp70, HMGB1, Hialuronan e Ácido Úrico) no plasma de gestantes portadoras de pré-eclâmpsia; 3) Avaliar o estado de ativação, endógena e induzida pelas DAMPs (Hsp70, hialuronan e urato monossódico), em monócitos dessas pacientes, pela identificação da presença de inflamassomo NLRP3 e sua associação com a produção de IL-1beta, fator de necrose tumoral-alfa (TNF-alfa e IL-18 nessas células; 4) Avaliar o envolvimento das subpopulações de células T (Th1, Th2, Treg e Th17) pela análise do perfil de citocinas e fatores de transcrição produzidos por essas subpopulações celulares; 5) Correlacionar a ativação do inflamassomo com o perfil das subpopulações de células T. (AU)