Avaliação dos efeitos terapêuticos da dexametasona (análogo sintético de glicocorticóides) e G1 (agonista do receptor de estrógeno acoplado a proteína G, GPER-1) na neuro-inflamação desencadeada por encefalomielite autoimune experimental

Resumo

A esclerose múltipla (EM) é uma doença crônica desmielinizante do Sistema Nervoso Central (SNC) mediada pelo sistema imune, caracterizada por inflamação e neurodegeneração. Como tratamento, são utilizadas altas doses de imunossupressores potentes como os glicocorticoides (GCs), tais como a metilprednisolona e dexametasona. A neuroinflamação é um achado importante na patogênese da EM contribuindo para a progressão da doença. Por sua vez, as células da glia (microglia e astrócitos) também possuem papel importante na progressão da doença. Apesar das mulheres serem mais afetadas que os homens, estas apresentam melhora do quadro clínico e das lesões desmielinizantes quando o estrógeno é administrado exogenamente em doses suprafisiológicas. Porém, a aplicação terapêutica deste hormônio é limitada devido às ações estrogênicas indesejáveis, tais como as de proliferação celular, pensadas ser mediadas principalmente pelos receptores nucleares ERa. Além disso, poucos estudos abordam os efeitos do estrógeno nas células gliais e nas células imunes ou investigam com quais vias o mesmo é capaz de interagir. Desta forma, o presente trabalho propõe investigar, primeiramente in vitro, o papel do G1, agonista de receptores não nulceares de estrógeno (GPER-1), na resposta inflamatória induzida por IFN-g e IL-17 em culturas primárias mistas (neurônios, oligodendrócitos e células da glia) provenientes do encéfalo de camundongos fêmeas neonatos C57BL/6 co-cultivadas com linfócitos T (linhagem D1110) e compará-lo aos efeitos gerados pela exposição à dexametasona, análogo sintético de GCs e fármaco de escolha para o tratamento da EM. Posteriormente, verificaremos a funcionalidade desses achados in vitro na progressão da Encefalomielite Aguda Experimental (EAE), modelo experimental da EM, in vivo. Sendo assim, este projeto visa trazer novas contribuições para a compreensão dos mecanismos moleculares envolvendo o estrógeno e os GCs na neuro-inflamação, além de introduzir futuras estratégias terapêuticas e maximizar os benefícios das já existentes envolvendo esses hormônios. (AU)