O papel de proteínas envolvidas no metabolismo de c-di-GMP na resistência a antibióticos em Pseudomonas aeruginosa.

Resumo

Recentemente, o bis-(3',5')-di-guanosina monofosfato cíclico (c-di-GMP) surgiu como uma importante molécula sinalizadora nas bactérias. Essa molécula foi identificada como uma das responsáveis pelo controle do comportamento bacteriano e está relacionada com a patogenicidade e a adaptação de diversas bactérias, coordenando a expressão de genes envolvidos com virulência, motilidade e formação de biofilme. O mecanismo pelo qual c-diGMP atua vem sendo motivo de estudo de vários grupos de pesquisa nos últimos anos. Já foi demonstrado o papel dessa molécula em diferentes etapas do controle da expressão gênica. Acredita-se que a manipulação dos níveis de c-di-GMP pode ser uma nova abordagem terapêutica contra bactérias patogênicas. Pseudomonas aeruginosa é uma proteobactéria do grupo gama, que atua como um patógeno oportunista, causando infecções em pacientes imunocomprometidos, sendo o maior causador de infecções crônicas em pacientes portadores de fibrose cística. O genoma de P. aeruginosa PA14 apresenta vários genes que codificam proteínas envolvidas no metabolismo e/ou ligação de c-di-GMP, o que pode indicar um amplo papel regulatório deste nucleotídeo nessa bactéria. Uma associação infundada entre níveis elevados de c-di-GMP e a resistência aos antibióticos é geralmente assumida, já que altos níveis de c-di-GMP levam à formação de biofilme, que é comprovadamente um modo de crescimento mais resistente. Recentemente, o nosso grupo demonstrou o papel de c-di-GMP na resistência a antibióticos, independente da formação de biofilme, mas o exato mecanismo de como isso ocorre ainda não está claro. Através da determinação da concentração mínima inibitória de diferentes drogas em 42 linhagens mutantes nos genes envolvidos no metabolismo de c-di-GMP e da determinação de possíveis parceiros de interações proteína-proteína, este trabalho visa expandir a compreensão desse campo de estudo. Os dados aqui encontrados poderão trazer não só uma maior compreensão da fisiologia destes organismos, mas também identificar prováveis alvos para o desenvolvimento de novas drogas anti-infectivas.