Controle relacionado com a epigenética da diferenciação neuronal na retina em desenvolvimento

Resumo

Modificações pós-transcricionais de histonas são modificações covalentes das histonas por fosforilação, metilação, acetilação e desacetilação, ubiquitinação, e sumoilação. Acredita-se que estas modificações nas histonas afetam a estrutura e função dos cromossomos, por exemplo, durante processos de transcrição e de remodelação da cromatina. A metilação de lisina nas histonas (HKM) é um importante mecanismo epigenético que regula a ativação e repressão da expressão gênica. Este processo pode influenciar diretamente o desenvolvimento, estado de pluripotência celular, gênese de tumores e inflamação. Estes resíduos de lisina podem ser mono-, di- e trimetilados. Geralmente, a trimetilação da lisina 4 na histona H3 (H3K4me3) está associado com a ativação de promotores, o que se correlaciona com a transcrição de genes. Além disso a metilação na lisina 27 da histona H3 (H3K27me) está associada com a repressão transcricional em muitos processos do desenvolvimento. A família de demetilases de histonas pode ser crucial para muitos aspectos do desenvolvimento, uma vez que estas enzimas foram descritas como tendo papéis biologicamente importantes no controle do ciclo celular e desenvolvimento neural através da repressão de marcadores de diferenciação precoce. O desenvolvimento da retina começa como um compartimento no início do prosencéfalo e tem frequentemente servido como um modelo de desenvolvimento do SNC. Tipos de células da retina são formados numa sequência característica do dia embrionário 12 (E12) para pós-natal 5 (P5) com células ganglionares, células amácrinas e células horizontais entre os primeiros tipos formados, além de bastonetes e células bipolares, tipos neuronais formados predominantemente durante o período pós-natal. Com estas informações, este estudo será centrado na inibição de duas demetilases, JMJD3 (KDM6B) e JARID1B (KDM6B), com inibidores químicos GSK-J1 e PBIT na retina. O estudo será realizado utilizando abordagens tanto in vivo e in vitro. Considerando a nossa previsão, esperamos observar possíveis alterações na diferenciação de bastonetes, células bipolares e células da glia Müller. De nosso conhecimento, este é o primeiro estudo in vivo para inibição de histona desmetilase com inibidor químico na retina. (AU)