Alterações das propriedades bioquímicas e funções de PrPc induzidas pelos metabólitos endógenos de dopamina e oligômeros de peptídeo beta amilóide

Resumo

O envelhecimento da sociedade moderna faz com que a prevalência de doenças neurodegenerativas aumente cada vez mais, porém ainda não há cura para essas doenças. O acúmulo de agregados proteicos é uma das características comuns de várias doenças neurodegenerativas e em maioria dos casos, esse acúmulo ocorre sem a presença de mutações no gene envolvido ou histórico familiar ou clínico que explique a manifestação da doença. Essas evidências corroboram com a visão de que certos metabólitos endógenos podem induzir a formação de agregados proteicos desencadeando sinais tóxicos às células. Portanto a identificação dessas vias metabólicas pode ajudar a elucidar os mecanismos de neurodegeneração. PrPC é uma proteína altamente expressa no sistema nervoso central e a alteração da sua conformação tem sido apontado como a principal causa da encefalopatia espongiforme transmissível, também conhecidas como doenças de prion. Além do seu envolvimento na patogênese, PrPC pode exercer funções antioxidantes reagindo diretamente com os radicais livres ou modular atividade sináptica interagindo com diversas moléculas como laminina ou mGluR5. Contudo, os dados da literatura permitem especular que o desbalanço de determinadas vias metabólicas (as quais geram os ligantes da PrPC) pode prejudicar a função benéfica da PrPC, resultando no acúmulo de agregados proteicos ou disfunção sináptica. Baseado nesta hipótese, este projeto visa investigar os efeitos deletérios das alterações nas propriedades bioquímica e funções da PrPC, induzidas por metabólitos oxidantes de dopamina e oligômeros beta amilóide. Considerando que a maioria das doenças neurodegenerativas ocorre de forma esporádica, este estudo pode ajudar a elucidar como o acúmulo de certos metabólitos pode causar morte neuronal e essas informações podem ser úteis na identificação de biomarcadores e alvos terapêuticos. (AU)