Alterações funcionais e moleculares da musculatura lisa prostática pelo envelhecimento em ratos: papel da oxidação e degradação da guanilil ciclase solúvel

Resumo

O crescimento da população idosa é um fenômeno mundial. As projeções indicam que em 2020 o Brasil será o sexto do mundo em número de idosos, superando 30 milhões de pessoas. A cada ano 650 mil idosos são incorporados à população brasileira. Estudos clínicos recentes apontam para uma forte correlação entre envelhecimento e doenças do trato geniturinário, sendo que no homem as doenças prostáticas, incluindo hiperplasia benigna da próstata (HPB), são altamente prevalentes. Estudos realizados com animais de experimentação também mostram uma relação direta entre envelhecimento e alterações prostáticas; entretanto, há ainda poucos estudos abordando a fisiopatologia desta associação. Estes estudos experimentais mostram, por exemplo, redução do relaxamento nitrérgico, da produção de óxido nítrico (NO) e da expressão da proteína quinase dependente de GMPc (PKG) em coelhos e roedores idosos, os quais podem estar relacionados à produção local de espécies reativas de oxigênio (EROs). Entretanto, estes estudos são ainda relativamente escassos. Resultados preliminares obtidos em nosso laboratório avaliaram o efeito do envelhecimento na reatividade da musculatura lisa prostática (MLP) em ratos de meia-idade (9,5 meses). A resposta contrátil à fenilefrina e à estimulação elétrica (resposta neurogênica) foram significativamente maiores na próstata de ratos de meia-idade em relação àquelas obtidas no grupo jovem. O envelhecimento também reduziu significativamente o relaxamento da MLP induzido pelo nitroprussiato de sódio (doador de NO) e isoproterenol (agonista ²-adrenérgico não-seletivo). Estes resultados são compatíveis com os dados epidemiológicos encontrados na literatura, mostrando uma relação direta entre aumento da resposta contrátil da MLP e envelhecimento, e sugerem que vias de sinalização como a do NO-GCs-GMPc-PDE5 e a adrenérgica-AMPc estão implicadas nas alterações prostáticas. Nossa hipótese é que a hipercontratilidade da MLP em indivíduos idosos seja secundária à superprodução ou hiperativação de EROs e diminuição da biodisponibilidade de NO. O aumento local de EROs poderia levar à oxidação do grupamento prostético heme (Fe3+) da guanilil ciclase solúvel (GCs), levando à degradação das subunidades a e ² desta enzima, resultando em refratariedade ao NO e prejuízo nos níveis de GMPc, facilitando, assim, a instalação da hipercontratilidade da MLP. Nenhum estudo abordou ainda a importância do estado redox da GCs para as alterações da MLP no indivíduo idoso. Além disso, a menor produção de NO pode favorecer a ativação da via da Rho-kinase, que, no conjunto, pode também contribuir para a HPB. Dessa forma, o presente projeto propõe determinar o papel do estresse oxidativo e vias de sinalização envolvidas na hipercontratilidade da MLP em ratos de meia-idade, com ênfase para o estado redox da guanilil ciclase solúvel (GCs) e para o potencial terapêutico de estimuladores / ativadores desta enzima. Entendemos que o presente estudo reveste-se de grande importância, pois as alterações funcionais do tecido prostático na faixa etária de meia-idade são críticas para a instalação da HPB no indivíduo idoso. Dessa forma, o presente estudo poderá contribuir positivamente não somente para o esclarecimento das vias de sinalização envolvidas nas alterações prostáticas na meia-idade, como também para propostas novas de terapêutica (ativadores de GCs, por exemplo) e prevenção de doenças relacionadas à próstata. (AU)