Oxisteróis são capazes de modificar a ubiquitina e comprometer o processo proteolítico ubiquitina proteassoma?

Resumo

Doenças neurodegenetativas, tais como doença de Parkinson, Alzheimer, Demência de Corpos de Lewis e Esclerose Lateral Amiotrófica entre outras são caracterizadas pelo depósito de proteínas agregadas insolúveis e estão associadas com o acúmulo de proteínas ubiquitinadas em inclusões neuronais. O acúmulo destas proteínas pode ocorrer por mecanismos que envolvem mutações, superprodução ou devido ao comprometimento no processo de degradação destas proteínas. Inibição da rota de degradação das proteínas é causado pelo bloqueio do sistema ubiquitina/proteassoma (SUP). Acredita-se que o acúmulo de agregados de proteínas ubiquitinadas é resultado do mal funcionamento da rota de degradação via SUP, causado por eventos provenientes do estresse oxidativo e produção de moléculas neurotóxicas ou por alterações estruturas das proteínas substratos os quais evitam o reconhecimento pelo SUP para degradação. A relação entre estes eventos ainda não está bem estabelecido, no entanto acredita-se que eles estão relacionados com as condições de estresse oxidativo. Em condições de estresse oxidativo, muitas espécies reativas de oxigênio (ERO) são gerados e reagem com moléculas presentes no sistema biológico gerando novos produtos e alguns destes apresentam citotoxicidade para a célula, gerando danos ao sistema biológico. A reação de proteínas com ERO podem inativar os sítios ativos das enzimas ou afetar a conformação estrutural das proteínas e desativar suas funções.Neste contexto, este projeto propõe estudar as modificações estruturais em proteínas como a ubiquitina causadas por produtos de estresse oxidativo identificados em concentrações anormais em doenças neurodegenerativas e como estas modificações poderiam prejudicar a função do SUP, utilizando técnica espectroscópica de ressonância magnética nuclear e espectrometria de massa. (AU)