Rede brasileira para o estudo das distonias: estudo de variantes em novos genes (GNAL, CIZ1, ANO3, e TUBB4) em pacientes com distonia idiopática

Resumo

Distonia é um distúrbio neurológico caracterizado por contrações musculares sustentadas, involuntárias, levando a movimentos de torção repetitivos e/ou alterações posturais. Pode acometer qualquer faixa etária, sendo que as formas mais agressivas ocorrem na infância, levando o paciente a ficar acamado ou a ir a óbito precocemente. Não existe tratamento curativo e boa parte dos pacientes é direcionada para tratamentos de alto custo no SUS, como a aplicação de toxina botulínica, que tem efeito temporário e nem sempre é capaz de reabilitar o paciente do ponto de vista funcional e social. Parte das distonias apresenta base genética e, nos últimos anos, diversos genes vêm sendo identificados, contribuindo para a elucidação da fisiopatologia da doença. A identificação das bases moleculares, bem como suas correlações clínicas, são de extrema importância, uma vez que isso ajudará a elucidar os mecanismos fisiopatológicos, identificando possíveis novos alvos terapêuticos. No Brasil, através do projeto Rede Brasileira para o Estudo das Distonias (RBED), iniciado em 2011 com o apoio da FAPESP, começamos a fazer a coleta de dados de pacientes com distonia idiopática em vários centros de pesquisa, com o objetivo de iniciar a caracterização clínica e molecular de nossa população e manter uma rede permanente de estudos. Até o momento, recrutamos 143 probandos (e seus familiares, quando disponíveis) e identificamos alterações moleculares em 12% deles, tanto em casos familiares como esporádicos. Dentre os genes estudados, mutações no THAP1 têm sido as mais prevalentes em nosso meio, diferindo das populações de outros países, onde uma única mutação no gene TOR1A é a mais prevalente entre indivíduos com distonia idiopática isolada. Algumas destas variantes levam ao truncamento da proteína e são claramente patológicas, outras são variantes não sinônimas com grande probabilidade de serem deletérias através das previsões in silico, mas há necessidade de estudos funcionais para a confirmação de sua patogenicidade. Mutações no THAP1 são responsáveis por 9% dos casos de distonia idiopática isolada em nossa população e, entre as formas familiares, foram encontradas em quase um terço das famílias estudadas. No entanto, dois terços dos probandos com história familiar positiva permanecem sem diagnóstico molecular, demonstrando a grande heterogeneidade genética desta síndrome. Recentemente, alterações em outros genes foram identificadas como possíveis fatores causais de distonia, mas nem todas foram confirmadas em diferentes populações, incluindo a nossa. O objetivo deste estudo é verificar a contribuição de variantes patológicas nos genes GNAL, CIZ1, ANO3 e TUBB4 em os pacientes com distonia idiopática em nossa população, dar continuidade à caracterização clínica e molecular destes pacientes. Pacientes com distonia idiopática já recrutados por nossa rede de estudos, ainda sem diagnóstico molecular, serão investigados para estes novos e novos pacientes poderão vir a ser recrutados e investigados para as variantes genéticas mais prevalentes na nossa população, bem como para os genes novos. A análise será realizada por sequenciamento em larga escala através de um painel de genes construído pelo sistema TrueSeq (Illumina). (AU)