Mecanismo molecular da ação dos peptídeos intracelulares sobre a expressão gênica e sinalização em modelo de músculo esquelético

Resumo

A oligopeptidase neurolisina (EC 3.4.24.16; Nln) foi identificada pela primeira vez em membranas sinápticas do cérebro de ratos, participando de forma ubíqua no catabolismo de peptídeos bioativos, como neurotensin e bradicinina. Recentemente, foi demonstrado que os camundongos knockout para Nln (KO) apresentam aumento na captação de glicose, sensibilidade à insulina e gluconeogenese. O fígado desses animais KO têm aumento de RNAm para vários genes relacionados com a gluconeogenese, enquanto no músculo esquelético gastrocnêmio dos animais KO vários genes têm expressão reduzida. A análise peptidomica após marcação isotópica semi-quantitativa sugere aumento em peptídeos intracelulares específicos no músculo gastrocnemio e no tecido adiposo epididimal, enquanto no fígado e no músculo sóleo ocorre predominante redução desses peptídeos. Considerando a restrição da atividade biológica de oligopeptidases como a Nln, uma possibilidade sugerida é que os peptídeos intracelulares participem ativamente na regulação da expressão gênica alterada, que por consequência defina os fenótipos alterados nesses animaisDesta forma, existe uma nova possibilidade terapêutica que peptídeos intracelulares substratos/produtos da Nln sejam essenciais para o metabolismo energético, podendo ser utilizados para melhorar a captação de glicose e a sensibilidade à insulina. Portanto, o principal objetivo deste projeto é investigar o mecanismo molecular da ação de peptídeos intracelulares específicos sobre a expressão gênica e a sinalização em modelo de cultura de células de músculo esquelético.