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A hiperacetilação de foxo como um mecanismo de supressão do programa gênico atrófico pela sinalização adrenérgica beta2 em músculos esqueléticos de roedores

Processo: 12/18861-0
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de março de 2013
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia
Pesquisador responsável:Isis Do Carmo Kettelhut
Beneficiário:Dawit Albieiro Pinheiro Gonçalves
Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:12/24524-6 - Controle da massa muscular pela via de sinalização do AMPc, AP.TEM
Bolsa(s) vinculada(s):15/12740-4 - A hiperacetilação de foxo como um mecanismo de supressão do programa gênico atrófico pela sinalização adrenérgica beta2 em músculos esqueléticos de roedores, BE.EP.PD
Assunto(s):Atrofia muscular   Músculo esquelético   Peptídeos e proteínas de sinalização intracelular   Sinalização intracelular   Sistema musculoesquelético   Metabolismo
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Agonista adrenérgico beta2 | Atrofia Muscular | Eletroporação in vivo | Músculo esquelético | Repórteres in vivo | sinalização intracelular | Metabolismo

Resumo

O conhecimento de estratégias terapêuticas que combatam a atrofia muscular é um tema de grande interesse para a saúde humana. Em estudos anteriores, demonstramos que os adrenoceptores (AR) b2 modulam o metabolismo de proteínas por meio da inibição da atividade do sistema ubiquitina (Ub)-proteassoma, o principal sistema proteolítico envolvido com a perda de massa muscular. Esse efeito é decorrente da supressão de genes atróficos (atrogenes) e envolve a participação de diferentes vias de sinalizações: AMPc/PKA, ERK1/2 e Akt. No entanto, o mecanismo molecular pelo qual essas quinases suprimem os atrogenes ainda não é conhecido. Dados preliminares de nosso laboratório indicam que a ativação farmacológica dos ARb2 induz a acetilação, e possivelmente inativação, de Foxo, fator de transcrição responsável pela expressão dos atrogenes. Portanto, propomos investigar in vivo o envolvimento das histonas deacetilases (HDAC) e das histonas acetiltransferases (HAT) p300/CBP na acetilação de Foxo e consequente inibição do programa gênico atrófico pela sinalização adrenérgica b2 em músculos esqueléticos. Para isso, implantaremos em nosso laboratório técnicas de biologia molecular in vivo, tais como a manipulação gênica por eletroporação e a análise da atividade de fatores de transcrição por sistema de imagem. Dessa forma, poderemos correlacionar o estado de acetilação com a atividade in vivo de Foxo e o nível de expressão dos atrogenes em músculos atróficos de camundongos jejuados tratados com formoterol, um agonista ARb2. Para investigar mais detalhadamente a participação das vias de sinalização na ação anti-catabólica dos agonistas b2, músculos serão transfectados com as formas dominantes negativas de PKA, CREB, ERK2 ou Akt. Além disso, confirmaremos se a transfecção in vivo de CREB e Sik1, uma quinase downstream de CREB e inibidora das HDACs, é capaz de controlar a acetilação e atividade de Foxo e prevenir a atrofia em músculos esqueléticos.

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Publicações científicas (11)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
LAUTHERBACH, NATALIA; GONCALVES, DAWIT A. P.; SILVEIRA, WILIAN A.; PAULA-GOMES, SILVIA; VALENTIM, RAFAEL ROSSI; ZANON, NEUSA M.; PEREIRA, MARCELO G.; MIYABARA, ELEN H.; NAVEGANTES, LUIZ C. C.; KETTELHUT, ISIS C.. Urocortin 2 promotes hypertrophy and enhances skeletal muscle function through cAMP and insulin/IGF-1 signaling pathways. MOLECULAR METABOLISM, v. 60, p. 16-pg., . (11/11003-5, 18/10089-2, 12/24524-6, 12/18861-0)
SILVEIRA, WILIAN A.; GONCALVES, DAWIT A.; MACHADO, JULIANO; LAUTHERBACH, NATALIA; LUSTRINO, DANILO; PAULA-GOMES, SILVIA; PEREIRA, MARCELO G.; MIYABARA, ELEN H.; SANDRI, MARCO; KETTELHUT, ISIS C.; et al. cAMP-dependent protein kinase inhibits FoxO activity and regulates skeletal muscle plasticity in mice. FASEB JOURNAL, v. 34, n. 9, . (18/10089-2, 12/18861-0, 15/21112-7, 12/24524-6)
PRZYGODDA, FRANCIELE; MANFREDI, LEANDRO HENRIQUE; MACHADO, JULIANO; GONCALVES, DAWIT A. P.; ZANON, NEUSA M.; BONAGAMBA, LENI G. H.; MACHADO, BENEDITO H.; KETTELHUT, ISIS C.; NAVEGANTES, LUIZ C. C.. Acute intermittent hypoxia in rats activates muscle proteolytic pathways through a gluccorticoid-dependent mechanism. Journal of Applied Physiology, v. 122, n. 5, p. 1114-1124, . (08/06694-6, 15/21112-7, 12/18861-0, 12/24524-6)
MACHADO, JULIANO; MANFREDI, LEANDRO H.; SILVEIRA, WILIAN A.; GONCALVES, DAWIT A. P.; LUSTRINO, DANILO; ZANON, NEUSA M.; KETTELHUT, ISIS C.; NAVEGANTES, LUIZ C.. Calcitonin gene-related peptide inhibits autophagic-lysosomal proteolysis through cAMP/PKA signaling in rat skeletal muscles. INTERNATIONAL JOURNAL OF BIOCHEMISTRY & CELL BIOLOGY, v. 72, p. 40-50, . (12/51456-1, 11/11003-5, 12/05697-7, 12/24524-6, 12/18861-0)
PAULA-GOMES, S.; GONCALVES, D. A. P.; BAVIERA, A. M.; ZANON, N. M.; NAVEGANTES, L. C. C.; KETTELHUT, I. C.. Insulin Suppresses Atrophy- and Autophagy-related Genes in Heart Tissue and Cardiomyocytes Through AKT/FOXO Signaling. Hormone and Metabolic Research, v. 45, n. 12, p. 849-855, . (10/12206-4, 08/06694-6, 12/18861-0)
SILVEIRA, W. A.; GONCALVES, D. A.; GRACA, F. A.; ANDRADE-LOPES, A. L.; BERGANTIN, L. B.; ZANON, N. M.; GODINHO, R. O.; KETTELHUT, I. C.; NAVEGANTES, L. C. C.. Activating cAMP/PKA signaling in skeletal muscle suppresses the ubiquitin-proteasome-dependent proteolysis: implications for sympathetic regulation. Journal of Applied Physiology, v. 117, n. 1, p. 11-19, . (08/06694-6, 12/24524-6, 12/18861-0, 10/11015-0, 10/11083-6)
PRZYGODDA, FRANCIELE; LAUTHERBACH, NATALIA; BUZELLE, SAMYRA LOPES; GONCALVES, DAWIT ALBIEIRO; ASSIS, ANA PAULA; PAULA-GOMES, SILVIA; RISSATO GAROFALO, MARIA ANTONIETA; HECK, LILIAN CARMO; MATSUO, FLAVIA SAYURI; MOTA, RYERSON FONSECA; et al. Sympathetic innervation suppresses the autophagic-lysosomal system in brown adipose tissue under basal and cold-stimulated conditions. Journal of Applied Physiology, v. 128, n. 4, p. 855-871, . (12/24524-6, 18/10089-2, 16/00508-2, 15/26088-7, 14/11092-6, 13/17111-0, 12/18861-0)
MACHADO, JULIANO; SILVEIRA, WILIAN A.; GONCALVES, DAWIT A.; SCHAVINSKI, ALINE ZANATTA; KHAN, MUZAMIL M.; ZANON, NEUSA M.; DIAZ, MAURICIO BERRIEL; RUDOLF, RUEDIGER; KETTELHUT, ISIS C.; NAVEGANTES, LUIZ C.. alpha-Calcitonin gene-related peptide inhibits autophagy and calpain systems and maintains the stability of neuromuscular junction in denervated muscles. MOLECULAR METABOLISM, v. 28, p. 91-106, . (09/54014-7, 11/11003-5, 12/24524-6, 18/10089-2, 12/18861-0, 15/21112-7)
FORESTO, CAMILA SILVA; PAULA-GOMES, SILVIA; SILVEIRA, WILIAN ASSIS; GRACA, FLAVIA APARECIDA; KETTELHUT, ISIS DO CARMO; PINHEIRO GONCALVES, DAWIT ALBIEIRO; MATTIELLO-SVERZUT, ANA CLAUDIA. Morphological and molecular aspects of immobilization-induced muscle atrophy in rats at different stages of postnatal development: the role of autophagy. Journal of Applied Physiology, v. 121, n. 3, p. 646-660, . (10/11015-0, 12/24524-6, 12/18861-0, 13/08553-9)
GONCALVES, DAWIT A.; SILVEIRA, WILIAN A.; MANFREDI, LEANDRO H.; GRACA, FLAVIA A.; ARMANI, ANDREA; BERTAGGIA, ENRICO; O'NEILL, BRIAN T.; LAUTHERBACH, NATALIA; MACHADO, JULIANO; NOGARA, LEONARDO; et al. Insulin/IGF1 signalling mediates the effects of beta(2)-adrenergic agonist on muscle proteostasis and growth. JOURNAL OF CACHEXIA SARCOPENIA AND MUSCLE, v. 10, n. 2, p. 455-475, . (18/10089-2, 12/24524-6, 15/21112-7, 12/18861-0, 10/11015-0)
PEREIRA, MARCELO G.; SILVA, MEIRICRIS T.; CARLASSARA, EDUARDO O. C.; GONCALVES, DAWIT A.; ABRAHAMSOHN, PAULO A.; KETTELHUT, ISIS C.; MORISCOT, ANSELMO S.; AOKI, MARCELO S.; MIYABARA, ELEN H.. Leucine Supplementation Accelerates Connective Tissue Repair of Injured Tibialis Anterior Muscle. NUTRIENTS, v. 6, n. 10, p. 3981-4001, . (12/15276-9, 10/52520-0, 10/18287-6, 09/54240-7, 12/24524-6, 09/17667-2, 12/18861-0)

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