Busca avançada
Ano de início
Entree

A hiperacetilação de FOXO como um mecanismo de supressão do programa gênico atrófico pela sinalização adrenérgica beta2 em músculos esqueléticos de roedores

Processo: 12/18861-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de março de 2013
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia
Pesquisador responsável:Isis Do Carmo Kettelhut
Beneficiário:Dawit Albieiro Pinheiro Gonçalves
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:12/24524-6 - Controle da massa muscular pela via de sinalização do AMPc, AP.TEM
Bolsa(s) vinculada(s):15/12740-4 - A hiperacetilação de FOXO como um mecanismo de supressão do programa gênico atrófico pela sinalização adrenérgica beta2 em músculos esqueléticos de roedores, BE.EP.PD
Assunto(s):Atrofia muscular   Músculo esquelético   Peptídeos e proteínas de sinalização intracelular   Sistema musculoesquelético   Metabolismo

Resumo

O conhecimento de estratégias terapêuticas que combatam a atrofia muscular é um tema de grande interesse para a saúde humana. Em estudos anteriores, demonstramos que os adrenoceptores (AR) b2 modulam o metabolismo de proteínas por meio da inibição da atividade do sistema ubiquitina (Ub)-proteassoma, o principal sistema proteolítico envolvido com a perda de massa muscular. Esse efeito é decorrente da supressão de genes atróficos (atrogenes) e envolve a participação de diferentes vias de sinalizações: AMPc/PKA, ERK1/2 e Akt. No entanto, o mecanismo molecular pelo qual essas quinases suprimem os atrogenes ainda não é conhecido. Dados preliminares de nosso laboratório indicam que a ativação farmacológica dos ARb2 induz a acetilação, e possivelmente inativação, de Foxo, fator de transcrição responsável pela expressão dos atrogenes. Portanto, propomos investigar in vivo o envolvimento das histonas deacetilases (HDAC) e das histonas acetiltransferases (HAT) p300/CBP na acetilação de Foxo e consequente inibição do programa gênico atrófico pela sinalização adrenérgica b2 em músculos esqueléticos. Para isso, implantaremos em nosso laboratório técnicas de biologia molecular in vivo, tais como a manipulação gênica por eletroporação e a análise da atividade de fatores de transcrição por sistema de imagem. Dessa forma, poderemos correlacionar o estado de acetilação com a atividade in vivo de Foxo e o nível de expressão dos atrogenes em músculos atróficos de camundongos jejuados tratados com formoterol, um agonista ARb2. Para investigar mais detalhadamente a participação das vias de sinalização na ação anti-catabólica dos agonistas b2, músculos serão transfectados com as formas dominantes negativas de PKA, CREB, ERK2 ou Akt. Além disso, confirmaremos se a transfecção in vivo de CREB e Sik1, uma quinase downstream de CREB e inibidora das HDACs, é capaz de controlar a acetilação e atividade de Foxo e prevenir a atrofia em músculos esqueléticos.

Publicações científicas (8)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
MACHADO, JULIANO; SILVEIRA, WILIAN A.; GONCALVES, DAWIT A.; SCHAVINSKI, ALINE ZANATTA; KHAN, MUZAMIL M.; ZANON, NEUSA M.; DIAZ, MAURICIO BERRIEL; RUDOLF, RUEDIGER; KETTELHUT, ISIS C.; NAVEGANTES, LUIZ C. alpha-Calcitonin gene-related peptide inhibits autophagy and calpain systems and maintains the stability of neuromuscular junction in denervated muscles. MOLECULAR METABOLISM, v. 28, p. 91-106, OCT 2019. Citações Web of Science: 0.
GONCALVES, DAWIT A.; SILVEIRA, WILIAN A.; MANFREDI, LEANDRO H.; GRACA, FLAVIA A.; ARMANI, ANDREA; BERTAGGIA, ENRICO; O'NEILL, BRIAN T.; LAUTHERBACH, NATALIA; MACHADO, JULIANO; NOGARA, LEONARDO; PEREIRA, MARCELO G.; ARCIDIACONO, DILETTA; REALDON, STEFANO; KAHN, C. RONALD; SANDRI, MARCO; KETTELHUT, ISIS C.; NAVEGANTES, LUIZ CARLOS C. Insulin/IGF1 signalling mediates the effects of beta(2)-adrenergic agonist on muscle proteostasis and growth. JOURNAL OF CACHEXIA SARCOPENIA AND MUSCLE, v. 10, n. 2, p. 455-475, APR 2019. Citações Web of Science: 1.
PRZYGODDA, FRANCIELE; MANFREDI, LEANDRO HENRIQUE; MACHADO, JULIANO; GONCALVES, DAWIT A. P.; ZANON, NEUSA M.; BONAGAMBA, LENI G. H.; MACHADO, BENEDITO H.; KETTELHUT, ISIS C.; NAVEGANTES, LUIZ C. C. Acute intermittent hypoxia in rats activates muscle proteolytic pathways through a gluccorticoid-dependent mechanism. Journal of Applied Physiology, v. 122, n. 5, p. 1114-1124, MAY 2017. Citações Web of Science: 2.
FORESTO, CAMILA SILVA; PAULA-GOMES, SILVIA; SILVEIRA, WILIAN ASSIS; GRACA, FLAVIA APARECIDA; KETTELHUT, ISIS DO CARMO; PINHEIRO GONCALVES, DAWIT ALBIEIRO; MATTIELLO-SVERZUT, ANA CLAUDIA. Morphological and molecular aspects of immobilization-induced muscle atrophy in rats at different stages of postnatal development: the role of autophagy. Journal of Applied Physiology, v. 121, n. 3, p. 646-660, SEP 1 2016. Citações Web of Science: 3.
MACHADO, JULIANO; MANFREDI, LEANDRO H.; SILVEIRA, WILIAN A.; GONCALVES, DAWIT A. P.; LUSTRINO, DANILO; ZANON, NEUSA M.; KETTELHUT, ISIS C.; NAVEGANTES, LUIZ C. Calcitonin gene-related peptide inhibits autophagic-lysosomal proteolysis through cAMP/PKA signaling in rat skeletal muscles. INTERNATIONAL JOURNAL OF BIOCHEMISTRY & CELL BIOLOGY, v. 72, p. 40-50, MAR 2016. Citações Web of Science: 10.
PEREIRA, MARCELO G.; SILVA, MEIRICRIS T.; CARLASSARA, EDUARDO O. C.; GONCALVES, DAWIT A.; ABRAHAMSOHN, PAULO A.; KETTELHUT, ISIS C.; MORISCOT, ANSELMO S.; AOKI, MARCELO S.; MIYABARA, ELEN H. Leucine Supplementation Accelerates Connective Tissue Repair of Injured Tibialis Anterior Muscle. NUTRIENTS, v. 6, n. 10, p. 3981-4001, OCT 2014. Citações Web of Science: 16.
SILVEIRA, W. A.; GONCALVES, D. A.; GRACA, F. A.; ANDRADE-LOPES, A. L.; BERGANTIN, L. B.; ZANON, N. M.; GODINHO, R. O.; KETTELHUT, I. C.; NAVEGANTES, L. C. C. Activating cAMP/PKA signaling in skeletal muscle suppresses the ubiquitin-proteasome-dependent proteolysis: implications for sympathetic regulation. Journal of Applied Physiology, v. 117, n. 1, p. 11-19, JUL 2014. Citações Web of Science: 16.
PAULA-GOMES, S.; GONCALVES, D. A. P.; BAVIERA, A. M.; ZANON, N. M.; NAVEGANTES, L. C. C.; KETTELHUT, I. C. Insulin Suppresses Atrophy- and Autophagy-related Genes in Heart Tissue and Cardiomyocytes Through AKT/FOXO Signaling. Hormone and Metabolic Research, v. 45, n. 12, p. 849-855, NOV 2013. Citações Web of Science: 31.

Por favor, reporte erros na lista de publicações científicas escrevendo para: cdi@fapesp.br.