Sistema RANKL na via de sinalização TLR4

Resumo

A inflamação do tecido adiposo é apontada como causa do desenvolvimento de diabetes melitus tipo 2 (T2DM). Dieta rica em gordura e desbalanço energético aumentam a massa de adipócitos hipertrofiados, que liberam ácidos graxos livres reconhecidos por macrófagos, e ativam a via TLR4 e síntese de citocinas pró-inflamatórias. Neste microambiente inflamatório, os adipócitos apresentam ativação ineficiente da via de insulina para captação de glicose, resultando em hiperinsulinemia e hiperglicemia. Assim, a resistência à insulina no tecido adiposo é um dos eventos primordiais para a instalação do quadro de T2DM. Osteoprotegerina é um receptor decoy da proteína RANKL que, ao se ligar a ela, inibe a ativação de seu verdadeiro receptor RANK. Altas concentrações plasmáticas de OPG tem sido associada com T2DM e outras doenças, porém, não há até o presente momento uma explicação biológica para o aumento de OPG e o desenvolvimento patológico. Em nossos trabalhos, mostramos a contribuição do sistema RANKL na calcificação vascular, e na ativação de macrófagos e micróglias na isquemia cerebral, inibindo o fenótipo pró-inflamatório (M1) nestas células. E recentes evidências na literatura sugerem que este sistema é importante na regulação de macrófagos em respostas inflamatórias do choque séptico, mas os mecanismos moleculares permanecem largamente desconhecidos. Neste projeto de doutorado direto propomos esclarecer os mecanismos moleculares que regulam a ativação de macrófagos pelo sistema RANKL, e seu papel na polarização dos macrofágos entre estados pró- e anti-inflamatórios (estados M1 e M2 respectivamente) presentes na inflamação do tecido adiposo, focando na via de ativação do receptor toll like-4 (TLR4) em modelos celulares e com camundongos tratados com dieta hipercalórica. (AU)