Sistema RANKL na polarização M1/M2 de macrófagos

• Processo: 16/00651-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Vigência (Início): 01 de março de 2016
• Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2018
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
• Pesquisador responsável: Mariana Kiomy Osako
• Beneficiário: Paulo Henrique Cavalcanti de Araújo
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 14/11092-6 - Sistema RANKL na regulação de macrófagos presentes na inflamação do tecido adiposo, AP.JP
• Assunto(s): Biologia celular Macrophage Receptor ativador de fator nuclear kappa-B
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Macrophage | Pparg | Rankl | Biologia Celular

Resumo

O sistema RANKL consiste na tríade proteica composta por receptor ativador de NFkB (RANK), seu ligante RANKL e o receptor isca osteoprotegerina (OPG). Este sistema único de dois receptores e um ligante é descrito na comunicação entre linfócitos e células dendríticas, desenvolvimento das glândulas mamárias e metabolismo ósseo. Osteoprotegerina é considerada biomarcador em diferentes contextos: doenças cardiovasculares, mortalidade em isquemia cerebral, diabetes melitus do tipo 2, entretanto, não há até o presente momento uma explicação biológica para este aumento, e qual o contribuição da OPG em cada patologia. Recentemente, descrevemos o papel do sistema RANKL na calcificação vascular e na inibição da resposta inflamatória em macrófagos no modelo murino de isquemia cerebral. Os macrófagos são peças-chaves do sistema imune inato, que sofrem polarização para estados pró ou anti-inflamatórios quando ativados, respectivamente pela via clássica (M1) ou pela via alternativa (M2). Componentes da parede bacteriana são ativadores clássicos da polarização M1, pois ativam receptores do tipo toll-4 (TLR4), que culminam na ativação do fator de transcrição nuclear kappa-B (NFkB); e citocinas derivadas de linfócitos T helper tipo 2, como IL-4, induzem polarização dos macrófagos M2 com perfil anti-inflamatório pela sinalização do eixo MAPK ERK - Egr1, que culmina no fator de transcrição mestre peroxissoma-gamma (PPAR³) e expressão de genes envolvidos, por exemplo, com reparo tecidual. Em estudos preliminares, verificamos que RANKL inibe a ativação da via TLR4 no modelo de choque séptico, e aumenta a expressão de PPARg em linhagem de monócitos humanos, entretanto, ainda não está descrito na literatura os mecanismos moleculares que regulam a ação de RANKL na polarização de macrófagos para M2. Assim, a proposta deste projeto de Mestrado é elucidar o mecanismo molecular do sistema RANK-RANKL na ativação da via PPARg e sua contribuição para a polarização M2 em macrófagos.