Sistema RANKL na polarização M1/M2 de macrófagos

Resumo

O sistema RANKL consiste na tríade proteica composta por receptor ativador de NFkB (RANK), seu ligante RANKL e o receptor isca osteoprotegerina (OPG). Este sistema único de dois receptores e um ligante é descrito na comunicação entre linfócitos e células dendríticas, desenvolvimento das glândulas mamárias e metabolismo ósseo. Osteoprotegerina é considerada biomarcador em diferentes contextos: doenças cardiovasculares, mortalidade em isquemia cerebral, diabetes melitus do tipo 2, entretanto, não há até o presente momento uma explicação biológica para este aumento, e qual o contribuição da OPG em cada patologia. Recentemente, descrevemos o papel do sistema RANKL na calcificação vascular e na inibição da resposta inflamatória em macrófagos no modelo murino de isquemia cerebral. Os macrófagos são peças-chaves do sistema imune inato, que sofrem polarização para estados pró ou anti-inflamatórios quando ativados, respectivamente pela via clássica (M1) ou pela via alternativa (M2). Componentes da parede bacteriana são ativadores clássicos da polarização M1, pois ativam receptores do tipo toll-4 (TLR4), que culminam na ativação do fator de transcrição nuclear kappa-B (NFkB); e citocinas derivadas de linfócitos T helper tipo 2, como IL-4, induzem polarização dos macrófagos M2 com perfil anti-inflamatório pela sinalização do eixo MAPK ERK - Egr1, que culmina no fator de transcrição mestre peroxissoma-gamma (PPAR³) e expressão de genes envolvidos, por exemplo, com reparo tecidual. Em estudos preliminares, verificamos que RANKL inibe a ativação da via TLR4 no modelo de choque séptico, e aumenta a expressão de PPARg em linhagem de monócitos humanos, entretanto, ainda não está descrito na literatura os mecanismos moleculares que regulam a ação de RANKL na polarização de macrófagos para M2. Assim, a proposta deste projeto de Mestrado é elucidar o mecanismo molecular do sistema RANK-RANKL na ativação da via PPARg e sua contribuição para a polarização M2 em macrófagos.