Síntese de 3-tio-1,2,4-triazóis em regime de fluxo contínuo e avaliação da atividade biológica

Resumo

Dentre as tecnologias disponíveis atualmente, a química em fluxo contínuo pode auxiliar a síntese de ativos farmacêuticos pela integração de várias etapas em uma única plataforma, e pelo rápido escalonamento de reações. Em 2017 desenvolvemos uma metodologia para geração rápida de 3-tio-1,2,4-triazóis a partir de hidrazidas e isotiocianatos em fluxo contínuo. O Lesinurad é um inibidor da proteína transportadora de ácido úrico URAT1 e apresenta o núcleo 3-tio-1,2,4-triazol. Neste trabalho, buscamos aplicar a metodologia previamente publicada para desenvolver uma nova rota sintética para geração do fármaco Lesinurad integrando reações em batelada e fluxo contínuo. Além disso, o sistema 3-tio-1,2,4-triazol também foi explorado no desenvolvimento de inibidores de glutaminase. As glutaminases possuem papel essencial na regulação do metabolismo de glutamina em células tumorais. A busca por inibidores alostéricos desta enzima teve início em 2002, e os esforços de vários grupos de pesquisa contribuíram para o grande avanço nesta área. O BPTES é o inibidor mais conhecido, no entanto apresenta problemas de solubilidade e estabilidade metabólica. Neste projeto, buscamos desenvolver e sintetizar uma nova série de 3-tio-1,2,4-triazóis que apresentem propriedades físico-químicas adequadas e capazes de inibir glutaminase.