Estudos em metabolômica, lipidômica e biogênese mitocondrial em células neuroprogenitoras derivadas de fibroblastos de pacientes com deficiência de coenzima Q10.

Resumo

Nos últimos anos, a deficiência de CoQ10 tem se destacado pela possibilidade de tratamento efetivo por meio da administração por via oral da CoQ10. A CoQ10 é uma molécula lipofílica, localizada na membrana interna da mitocôndria e tem como principal função transportar os elétrons provenientes dos complexos I e II para o complexo III da cadeia respiratória mitocondrial. A forma primária da deficiência de CoQ10 é causada por mutações em genes que envolvem diretamente a via biossintética da coenzima. Em sua forma secundária, as mutações estão em genes que participam de vias metabólicas intermediarias e que afetam a biossíntese da CoQ. O quadro clínico de ataxia cerebelar é um dos sintomas mais comumente encontrados nos pacientes, contudo, podem apresentar também encefalomiopatia com mioglobinuria recorrente, forma infantil multissistemica severa, miopatia isolada, síndrome nefrótica e síndrome de Leigh. Devido as propriedades lipofílicas da CoQ10, somente uma pequena fração chega ao plasma e, principalmente, à barreira hematoencefálica. Atualmente, novas estratégias tem sido discutidas com o intuito de melhorar a bioviabilidade da CoQ10, uma delas é pela reativação da síntese endógena da CoQ utilizando-se agentes químicos que aumentem a biogênese mitocondrial. Pelo fato do comprometimento neurológico estar comumente presente nos pacientes com deficiência da CoQ10, propomos estudar neste projeto, os efeitos da deficiência de CoQ10 no metabolismo, avaliaremos os metabólitos e lipídios que podem estar alterados na doença, bem como o estresse oxidativo celular, os mecanismos envolvidos na doença e a reativação da síntese endógena da coenzima utilizando-se agentes químicos que estimulem a biogênese mitocondrial. Para isto, a partir dos fibroblastos de pacientes com deficiência de CoQ10 faremos a reprogramação dos mesmos diferenciando-os para células neuroprogenitoras (NPCs) e, se possível, para neurônios. Este projeto visa contribuir para o melhor entendimento da fisiopatologia da deficiência de CoQ10. (AU)