MSCs e M2 como determinantes da natureza construtiva ou destrutiva de microambientes inflamatórios associados ao tecido ósseo

Resumo

Variantes da natureza da resposta imune e inflamatória, envolvendo diferenças em sua intensidade, duração, assim como a participação de diferentes tipos celulares e a polarização da resposta imune, atualmente nos permitem considerar que em sua interação com o tecido ósseo a resposta imune inflamatória pode se mostrar tanto destrutiva ou construtiva. Enquanto tal natureza destrutiva é relativamente bem caracterizada devido aos numerosos estudos com foco em inflamações crônicas osteolíticas, estudos com foco específico no papel construtivo da inflamação em situações como o reparo tecidual são mais recentes e menos numerosos. No contexto da inflamação destrutiva, citocinas pro-inflamatórias e associadas a respostas do tipo Th1 e Th17 se mostram associadas à progressão de lesões osteolíticas, como lesões periapicais e periodontais. Por outro lado, nosso grupo descreveu o papel protetor exercido por Tregs (células T regulatórias) no desenvolvimento de lesões periodontais e periapicais, e que resulta em uma drástica mudança no microambiente inflamatório. Entretanto, resultados preliminares demonstram que a migração e ação das Tregs não se mostra isolada, estando outros tipos celulares potencialmente envolvidos no estabelecimento e manutenção do microambiente inflamatório construtivo e pró-reparador. De fato, lesões periapicais inativas também se caracterizam pela atividade imunoregulatória e potencialmente reparativa de células tronco mesenquimais (MSCs), assim como pela predominância de macrófagos M2. Dessa forma, o papel regulatório das Tregs pode ser mediado ou amplificado pelas MSCs ou M2, que por sua vez também podem atuar de forma independente ou inter-relacionada. Neste contexto, é importante destacar que lesões inativas são caracterizadas pela maior expressão de marcadores de reparo tecidual, demonstrando que mesmo em processos inflamatórios crônicos, variações no padrão de resposta podem mediar (ainda que parcialmente) o reparo tecidual, sendo esta uma das evidencias da possível natureza construtiva de determinados processos inflamatórios. De fato, M2 e MSCs são considerados dois tipos celulares determinantes de sucesso do processo de reparo tecidual, assim como estudos sugerem sua participação na determinação do sucesso clínico da implantação de biomateriais, como o Ti. Contudo, apesar de tais suposições, nenhum estudo confirmou o papel imunoregulatório e reparativo de M2 e MSCs no processo de reparo (associado ou não a biomateriais) de forma direta por meio de experimentos causa-e-efeito; assim como no contexto de lesões inflamatórias crônicas de caráter destrutivo. Dessa forma, apresentamos como objetivo geral do presente projeto o estudo de determinantes da natureza construtiva ou destrutiva de microambientes inflamatórios associados ao tecido ósseo, com foco específico em na migração e função de MSCs e M2, sua possível regulação por Tregs; e em como biomateriais podem influenciar o curso da resposta deflagrada por sua implantação determinando o sucesso ou insucesso de sua aplicação. Adicionalmente, propomos análises exploratórias como foco em perfis genéticos com potenciais inflamatório e reparador opostos para a possível identificação de novos mecanismos imunoregulatórios que possam contribuir para a determinação da natureza construtiva/destrutiva de microambientes inflamatórios. Para tanto, realizaremos experimentos in vivo com animais geneticamente modificados, assim experimentos com foco na inibição ou indução (farmacológica) de determinados fatores, e experimentos in vitro, que em conjunto permitirão o estabelecimento de relação causa-e-efeito entre a migração, polarização e ação de subtipos celulares específicos, elucidando seu papel nos mecanismos imunoregulatórios que determinam a natureza construtiva ou destrutiva de microambientes inflamatórios associados ao tecido ósseo, com potencial aplicação para o desenvolvimento de estratégias para sua modulação com finalidade de intervenção clínica. (AU)