Avaliação de mecanismos de quinases e proteínas relacionadas

Resumo

As proteínas classificadas como quínases são indispensáveis em diversos processos biológicos como o controle celular, regulação e transdução de sinais. Seus mecanismos regulatórios podem depender de diversos fatores, como alterações químicas do ambiente e mudanças conformacionais, incluindo o recrutamento de proteínas adaptadoras. Essas colocações enfatizam a importância de um entendimento detalhado dos mecanismos de controle das proteínas quínases assim como do funcionamento de proteínas adaptadoras. O presente projeto visa avaliar mudanças conformacionais da proteína quínase C-terminal Src (C-terminal Src Kinase, Csk), uma proteína envolvida em diferentes processos biológicos como controle do ciclo celular, desenvolvimento neurológico, e que também está relacionada com linfoma e cânceres. Também será avaliado o papel de interações eletrostáticas entre a proteína adaptadora Grb2 (Growth Factor Receptor-Binding Protein, Grb2) e os ligantes Cumarina e Morina. A ausência de uma interpretação molecular exploratória das funções associadas à Csk e a Grb2 enfatizam a importância dessas investigações. Assim a identificação de regiões alvo podem revelar possibilidades para futuros estudos envolvendo melhorias em tratamentos médicos, isto é, funcionar como ponto de partida para engenharia de proteínas ou desenho racional de drogas. As simulações de Csk e Grb2 serão realizadas por meio de Dinâmica Molecular empregando modelos minimalistas com um baixo custo computacional. As interações entre a Grb2 e os sugeridos ligantes serão avaliados empregando docking molecular. Os pacotes UCSF Dock e UCSF Chimera são a principal escolha devido à versatilidade de campos de força, funções de reclassificação energética e devido a possibilidade de implementação de abordagens estatísticas para resultados mais precisos.