Síntese e avaliação farmacológica de inibidores de Bromodomínio-3 (BRD-3) planejados como indutores de hemoglobina fetal

Resumo

A anemia falciforme (AF) é uma das doenças hematológicas genéticas mais prevalentes no mundo. Atualmente, as estratégias terapêuticas visando aumento dos níveis de hemoglobina fetal (HbF) contribuem significativamente na redução da morbidade e mortalidade associadas à doença. A compreensão dos mecanismos moleculares responsáveis pelo silenciamento gênico para produção de hemoglobina fetal pode permitir o desenvolvimento de fármacos indutores de HbF mais efetivos e seguros. Durante a eritropoiese, a expressão gênica de gama-globina é silenciada, em partes, pela ligação de um complexo protéico contendo entre outras proteínas a GATA-1, que se liga em sítios próximos aos promotores do gene de gama-globina impedindo a transcrição. Especificamente, o recrutamento de GATA-1 é realizada pelo bromodomínio-3 (BRD-3). Neste projeto, nossa hipótese é a de que a inibição de BRD-3 possa constituir uma nova abordagem terapêutica capaz de promover o aumento dos níveis de HbF. Para tal, foi realizado um estudo prévio de triagem virtual com 2.2 milhões de moléculas, em que identificou-se alguns protótipos com potencial inibição do bromodomínio-3 (BRD-3). A partir destes, e usando ferramentas de modificação molecular, propomos a síntese e avaliação farmacológica de uma serie de derivados ftalimídicos inibidores de BRD-3 (I) úteis para o tratamento dos sintomas de anemia falciforme. (AU)