Desenvolvimento de funcionalizações seletivas em novos heterociclos

Resumo

Estima-se que o espaço químico de moléculas de baixo peso molecular, inferior a 500 Da, seja de aproximadamente 1062 compostos, no entanto, apenas uma pequena fração deste espaço é atualmente explorada para a descoberta de fármacos. Dentre as possíveis estruturas desse espaço pode-se destacar a classe dos heterociclos, estruturas reconhecidamente relevantes em processos de descoberta de fármacos, sendo comumente encontradas em pequenas moléculas bioativas. Inspirados por heterociclos para obtenção de novos compostos, recentemente desenvolvemos rotas sintéticas para os sistemas heterocíclicos 1 e 2, os quais foram identificados por químicos medicinais da UCB Celltech como 'Heteroaromatic Rings of the Future' por serem subexplorados como ponto de partida em processos de descoberta de fármacos. Estes heterociclos representam um complementar par de heterociclos ricos em nitrogênio, (À-excessivo e À -deficiente). Compostos heterocíclicos ricos em nitrogênio possuem um profundo efeito sobre a saúde humana, uma vez que esta classe de compostos pode ser encontrada em um elevado número de fármacos utilizados para tratamento de uma ampla gama de doenças e condições fisiopatológicas. Infelizmente, as propriedades inatas de heterociclos que os tornam tão desejáveis para aplicações biológicas, são um desafio para estratégias de funcionalização direta de ligação C-H. Recentemente, funcionalizações radicalares tem ressurgido como uma via seletiva para funcionalizações diretas em sistemas heterocíclicos antes considerados inertes frente tais reações, tanto em etapas avançadas como inicias na síntese de importantes precursores ou produtos farmacêuticos. Considerando isto, e também o fato de nenhum dos heterociclos selecionados como alvos para o estudo, 1 e 2, terem sido descritos anteriormente em estudos de química medicinal. Este projeto propõe explorar a aplicação de estratégias de funcionalização direta (por exemplo, reação borono-Minisci, funcionalização por sulfinatos de zinco e -arilação direta sem metais) aos heterociclos 1 e 2, com o objetivo de investigar a incorporação desses heterociclos em estruturas semelhantes a fármacos, e identificar uma metodologia sintética seletiva para funcionalizações destes heterociclos em diferentes posições. Devido à novidade destes heterociclos, a sua reatividade ainda é desconhecida, assim exploraremos uma variedade de transformações para identificar reagentes e condições que propiciem funcionalizações em posições especificas. (AU)