Papel do MHC de Classe I na progressão da ela em camundongos 129Sv-G93A

Resumo

A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa fatal que afeta o sistema motor. A causa da doença ainda é desconhecida, mas algumas mutações proteicas têm sido associadas ao processo patológico. Anteriormente, foi considerado que anomalias imunológicas podem contribuir para a patogénese da doença. No entanto, tornou-se recentemente evidente que a resposta imune pode também gerar um resultado protetor. Importantemente, a expressão de moléculas de MHC I por neurônios mostrou desenvolver funções não-canonicas, resultando em neuroproteção a partir de astrócitos ativados. Por sua vez, a regulação positiva de MHC I pelos motoneurônios in vivo e in vitro, provou ser neuroprotetora. A up-regulação resultou também em significativo impacto na sobrevida de animais transgênicos SOD1G93A. Estudos recentes sugerem uma participação de quimiocinas no processo inflamatório da ELA. Estas moléculas são também importantes para a interação entre células gliais e neurônios. Nossos objetivos neste projeto são: investigar os mecanismos identificados como responsáveis pela variabilidade do curso da doença em camundongos SOD1G93A, através do desenvolvimento de uma terapia genética pré-clínica precisa. Para isso, desenvolveremos vetores adenovirais para induzir a expressão de CCL2 e MHCI por neurônios e células gliais. Além disso, vamos transfectar os animais para avaliar o papel destas moléculas na progressão da ELA. Avaliaremos também, o efeito da expressão de MHCI e / ou CCL2 especificamente por motoneurônios, na sobrevivência e morfologia em co-cultura com astrócitos derivados de SOD1G93A e camundongos não transgênicos. (AU)