Construção de conjugados anticorpo-droga quimicamente definidos utilizando reagentes carbonilacrílicos

Resumo

O câncer é um grande desafio para o sistema de saúde mundial. Agentes quimioterápicos disponíveis em terapias tradicionais requerem administração em dosagens próximas ao máximo tolerado, provocando baixa seletividade no tratamento do tumor e causando a morte de células normais. A conjugação de uma droga citotóxica a um anticorpo (Antibody-drug Conjugate therapy - ADCs), capaz de transportar a quimioterapia e se ligar especificamente as células cancerígenas surgiu como uma alternativa valiosa. O investimento no desenvolvimento de novos ADCs quimicamente uniformes com índices terapêuticos elevados tem aumentado drasticamente nos últimos anos. Apesar dos recentes avanços em engenharia de anticorpos, muitos dos ADCs avaliados apresentam propriedades heterogêneas e instabilidades farmacocinéticas que impediram o seu desenvolvimento em fase clínica no tratamento de diversos cânceres. Somente dois ADCs são atualmente aprovados pela Food and Drug Administration (FDA), mostrando a necessidade de pesquisa no preparo de conjugados anticorpo-droga de forma precisa e homogênea. Neste projeto, propomos a construção de ADCs estáveis com propriedades químicas definidas baseados em drogas citotóxicas como a tubulisina, epoxomicina, carfilzomib e auristatin E usando um protocolo de bioconjugação recentemente descrito no grupo do Prof. Dr. Bernardes (Universidade de Cambridge-UK). As citotoxinas epoxomicina e carfilzomib foram sintetizadas no grupo do Dr. Márcio Paixão (UFSCar). (AU)