Inter-relação entre células tumorais e imunes na invasão e metástase do carcinoma oral de células escamosas (espinocelular): estudo em novo modelo in vivo

Resumo

O carcinoma oral de células escamosas é o tipo mais comum de câncer oral e apresenta pobre prognóstico. Aproximadamente metade dos pacientes morre dentro de 5 anos do diagnóstico. A resposta ao tratamento é muito variável, mesmo entre os pacientes diagnosticados precocemente. Este fato demonstra a importância de identificar biomarcadores para prognóstico da resposta ao tratamento, bem como novas estratégias e alvos terapêuticos potenciais. Do ponto de vista clínico, a metástase e invasão loco-regional são os aspectos mais críticos da progressão do câncer, uma vez que mais de 90 da mortalidade é causada pela metástase. A resposta imune ao câncer oral é considerada prognóstica de seu comportamento. Recentemente, a modulação da resposta imune tem ganhado crescente atenção e importância no desenvolvimento de novas terapias para o câncer oral. Considerando a heterogeneidade do câncer oral, é provável que múltiplas vias imunológicas influenciem a progressão do tumor. Estudos recentes pela colaboradora/supervisora nesta proposta demonstraram que o receptor acoplado à proteína G (GALR2), tem um importante papel na progressão do câncer oral via secreção de citocinas. Em estudos realizados em colaboração, demonstramos que a atividade de GALR2 influencia a proliferação e fenótipo das células imunes. O objetivo desta proposta é elucidar o mecanismo pelo qual o câncer oral modula a resposta imune via GALR2 para promover a evasão da imuno-vigilância, invasão tumoral e metástase. A hipótese é que a ativação aumentada de GALR2 em células tumorais afeta o microambiente tumoral tornando-o mais favorável para a progressão do tumor por meio de efeitos autócrinos nas próprias células neoplásicas bem como por efeitos parácrinos nas células imunes presentes no microambiente tumoral, afetando a plasticidade da resposta imune. O embasamento desta proposta é que a elucidação do mecanismo de evasão da resposta imune associado ao eixo GALR2/galanina poderá identificar novos alvos terapêuticos para o resgate da imunidade anti-tumoral. A hipótese principal será testada por meio dos seguintes objetivos específicos: 1) determinar a relevância da atividade de GALR2 em células tumorais para a invasão e metástase tumoral na presença de células imunes in vivo, e 2) investigar o mecanismo de modulação da progressão do tumor pela atividade de GALR2 in vivo Os estudos propostos investigarão um aspecto importante, mas relativamente pouco estudado da progressão do câncer oral.