Perfil global de marcas em histonas em etapas distintas da progressão do melanoma e seu impacto em características de malignidade

Resumo

O melanoma cutâneo, resultante da transformação maligna de melanócitos, é o tipo mais agressivo dos tumores de pele cuja incidência vem aumentando em todo o mundo. Tem sido demonstrado que alterações em marcas epigenéticas estão envolvidas em seu desenvolvimento e progressão tumoral. Dentre os mecanismos epigenéticos estão as modificações pós-traducionais (MPTs) em histonas. Em nucleossomos, o DNA encontra-se associado a histonas e as MPTs que estas proteínas carregam interferem não apenas nesta associação, mas também no recrutamento de complexos repressores ou ativadores da transcrição, e de proteínas envolvidas no reparo e na replicação do DNA. Apesar de consideravelmente menos estudado que alterações na metilação do DNA, alterações em MPTs de histonas, assim como na expressão e/ou atividade de enzimas responsáveis pelo estabelecimento e remoção destas marcas, estão presentes em células tumorais. Entretanto, o conhecimento sobre o papel das diferentes MPTs em histonas no desenvolvimento e na progressão tumoral ainda é escasso. Por isso, utilizaremos análise proteômica quantitativa para investigar os perfis de marcas em histonas de uma forma mais global em linhagens celulares que correspondem a etapas distintas da gênese e progressão do melanoma. Subsequentemente, baseado em dados já disponíveis em nosso laboratório de sequenciamento de RNA das mesmas linhagens celulares, identificaremos enzimas modificadoras de histonas com expressão alterada e que poderiam estar envolvidas no conteúdo alterado das marcas de histonas identificadas pela análise proteômica. O perfil de expressão destas enzimas será validado, assim como o impacto de sua inibição em características de células tumorais, como proliferação, migração, invasão e formação de tumores in vivo. Este estudo poderá contribuir com o conhecimento acerca do papel de MPTs em histonas na gênese e progressão do melanoma e, além disso, tem o potencial de resultar na identificação de marcadores prognósticos para o melanoma.