Mecanismos responsáveis pelos efeitos cardioprotetores dos inibidores do SGLT2: abordagem molecular, funcional e translacional

Resumo

Diabetes mellitus do tipo 2 (DM2) é considerado um dos principais fatores de risco para as doenças cardiovasculares (DCV), as quais são responsáveis por até 80% da mortalidade prematura da população diabética. Dentre as DCV, a insuficiência cardíaca é uma complicação comum da DM2, ocorrendo em mais de 1 a cada 5 pacientes com mais de 65 anos. Recentemente, os inibidores do co-transportador de sódio-glicose-2 (SGLT2) surgiram como antidiabéticos promissores, diminuindo a reabsorção de glicose bem como a mortalidade cardiovascular e o número de internações por insuficiência cardíaca de pacientes portadores de DM2. Ademais, dados preliminares do nosso grupo de pesquisa sugerem que os inibidores do SGLT2 exercem efeitos cardiovasculares benéficos independentes do controle glicêmico. Entretanto, os mecanismos cardioprotetores desses fármacos permanecem desconhecidos. Assim, o objetivo desse trabalho consiste em elucidar os mecanismos responsáveis pelos efeitos cardioprotetores dos inibidores do SGLT2. Para tal, serão avaliados os efeitos direto e indireto do inibidor do SGLT2, empagliflozina, sobre cardiomiócitos de origem humana e animal. Cardiomiócitos humanos derivados de células-tronco de pluripotência induzida (CM-iPSCs) e cardiomiócitos isolados de ratos neonatos, submetidos à hipóxia, serão incubados com a empagliflozina ou com o soro de ratos com insuficiência cardíaca, tratados ou não com este fármaco. Em seguida, realizaremos as análises da homeostase iônica, mobilização do Ca+2 e expressão relativa de proteínas cardíacas, caracterização eletrofisiológica e avaliação da produção de espécies reativas de oxigênio (EROs) para avaliar os efeitos direto e sistêmico dos inibidores do SGLT2. Por fim, será feita a análise metabolômica a fim de investigar as vias enzimáticas e metabólicas que medeiam os efeitos cardioprotetores. Esperamos que esses resultados possam contribuir para o desenvolvimento de terapia farmacológica mais eficiente, com grande potencial para melhor manejo clínico de milhões de indivíduos com insuficiência cardíaca.