Dipeptidil peptidase IV como um potencial alvo para a terapia da insuficiência cardíaca

Resumo

A insuficiência cardíaca (IC) representa um problema grave de saúde pública, constituindo uma das maiores causas de incapacitação e morte no mundo moderno. O aumento da expectativa de vida das populações e o fato da IC ser a via final comum da maioria das doenças cardiovasculares sugere fortemente que o encargo econômico associado a esta síndrome continuará a progredir. Tais aspectos justificam o empenho em se obter um maior conhecimento sobre a síndrome da IC, notadamente no que se refere a viabilizar o desenvolvimento de novos procedimentos preventivos e terapêuticos. A enzima dipeptidil peptidase IV (DPPIV) é uma serino-protease que pode ser encontrada ancorada na membrana celular em diversos tecidos ou ainda na forma solúvel no plasma. Sua função consiste em clivar cadeias peptídicas nas quais está presente a prolina ou a alanina como o segundo aminoácido a partir da extremidade N-terminal. Substratos da DPPIV como o peptídeo natriurético cerebral (BNP), peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e o fator-1 alfa derivado do estroma (SDF-1alfa) são de grande importância no sistema cardiovascular. Dados recentes do nosso laboratório demonstram que na IC há um aumento da atividade e da abundância da DPPIV no plasma e no endotélio cardíaco, sugerindo que esta peptidase desempenhe papel importante na fisiopatologia da IC. Consistente com esta ideia, demonstramos que inibidores da DPPIV exercem ações cardioprotetoras e renoprotetoras que previnem o desenvolvimento de IC em ratos submetidos à injúria miocárdica. Entretanto, não é sabido se a inibição desta enzima é capaz de reverter a disfunção cardíaca em ratos com IC estabelecida. Resta também definir se o aumento da atividade da DPPIV é restrito ao endotélio cardíaco e se este aumento está associado com um maior grau de severidade de disfunção endotelial. Ademais, o estímulo que aumenta os níveis circulantes e a atividade da DPPIV endotelial na IC ainda não foi estabelecido. À vista do exposto, pretende-se explorar, neste projeto, o potencial uso terapêutico dos inibidores da DPPIV na insuficiência cardíaca. Mais especificamente, testaremos as hipóteses que os inibidores da DPPIV exercem efeitos terapêuticos em ratos com IC estabelecida; que a administração simultânea do inibidor da DPPIV (vildagliptina) e do antagonista do receptor AT1 de angiotensina II (valsartan) exerce ação sinérgica no tratamento da IC; e que o aumento da atividade e da expressão da DPPIV em células endoteliais correlaciona-se com a severidade da disfunção endotelial em ratos com IC, bem como em veias de safena humana obtidos de pacientes submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica. A regulação da DPPIV circulante e endotelial, em ratos com IC, nos níveis pós-transcricional (via família 29 de MicroRNAs) e pós-traducional (por meio da ação catalítica de uma "sheddase" ainda não identificada, mas possivelmente expressa em linfócitos T), bem como a possível relação entre a regulação da atividade/expressão da DPPIV com a progressão da disfunção cardíaca também serão abordadas neste projeto. (AU)