Triagem virtual e validação experimental de inibidores da CK1 (caseína quinase 1) de Plasmodium spp. com potencial antimalárico

Resumo

A malária é uma das grandes preocupações de saúde pública na maioria das regiões tropicais do globo. A resistência parasitária aos antimaláricos vigentes traz a necessidade de novos compostos químicos eficientes para o controle da doença. A proteína caseína quinase 1 (CK1) é conservada entre as espécies de Plasmodium, altamente expressa em todo o ciclo sanguíneo do parasita e tem interação física com a proteína Rab-5B evidenciando fazer parte do controle metabólico. Além disso, estudos de genética reversa demonstraram que esta proteína é essencial para o desenvolvimento do estágio sanguíneo do parasito. Com essas informações, sugerimos que a CK1 pode ser um promissor alvo molecular contra Plasmodium spp. O presente projeto visa identificar inibidores da PvCK1 que sejam ativos contra o parasita causador da malária. Uma triagem virtual será realizada visando selecionar moléculas que se liguem com menor energia ao modelo 3D construído da proteína PvCK1 (i, ii). Posteriormente, os compostos mais promissores serão adquiridos e validados experimentalmente em ensaios in vitro contra as formas sanguíneas assexuadas (iii) e sexuadas (iv) de P. falciparum e testes de citotoxicidade utilizando duas células de mamíferos (COS-7 e HepG2) (v). Os melhores compostos serão então avaliados contra as formas assexuadas de P. vivax em ensaios ex vivo (vi). Finalmente, uma primeira etapa para a validação dos alvos dos compostos será realizado em leveduras geneticamente modificadas expressando o gene da CK1 do parasito e humana, construídas por colaboradores do nosso grupo (vii). Assim, esperamos auxiliar na busca por compostos ativos que possam ser desenvolvidos em novos antimaláricos. (AU)