Identificação de inibidores de quinases com atividade antimalárica baseado em análises de quimiogenômica, bioinformática e fenotípicas: enfoque em Plasmodium vivax.

Resumo

A malária continua sendo um grave problema de saúde pública em diversas regiões tropicais e subtropicais, com aproximadamente 200 milhões de casos anuais em todo mundo. No Brasil, o Plasmodium vivax é a principal espécie, responsável por aproximadamente 85% dos casos, e relatos de complicações clínicas associados a esta espécie vem sendo observados. Na ausência de uma vacina efetiva, o tratamento imediato constitui a principal medida de combate à doença. Entretanto, com a recorrente evolução de resistência do parasito aos antimaláricos empregados, torna-se evidente a necessidade de desenvolver novos tratamentos. Dentro desse contexto, o presente projeto tem como objetivo principal identificar compostos que sejam ativos contra alvos moleculares de estágios sanguíneos (assexuados e sexuados) do P. vivax. Primeiramente, será aplicada uma estratégia de genômica comparativa para selecionar proteínas quinases essenciais para o desenvolvimento do P. vivax e do P. falciparum, mas que tenham baixa similaridade com as quinases humanas. Posteriormente, utilizando modelagem por homologia e docking, uma triagem virtual será realizada em uma biblioteca de compostos focados em quinases (Biofocus), e aqueles compostos com potencial inibitório terão suas atividades antimaláricas determinadas por meio de ensaios funcionais. Inicialmente, os compostos serão avaliados em ensaios in vitro com P. falciparum e in vivo utilizando o modelo de infecção experimental com P. chabaudi. Subsequentemente, os compostos que demonstrarem boa eficácia nos ensaios fenotípicos iniciais serão testados ex vivo em isolados de P. vivax na Amazônia. Assim, a proposta visa contribuir para a identificação de novas alternativas terapêuticas para o tratamento da malária, sobretudo vivax.