Identificação de novos tratamentos antimaláricos através de uma abordagem de "reposicionamento de fármacos" centrada no alvo

Resumo

A malária é uma doença infecciosa causada por protozoários do gênero Plasmodium. O surgimento da resistência do Plasmodium à maioria dos fármacos antimaláricos tem destacado a urgência de identificar e esclarecer os mecanismos de novas drogas antimaláricas. No entanto, o desenvolvimento de um novo fármaco é um processo longo e dispendioso. O "Reposicionamento de fármacos", é a aplicação de compostos conhecidos e aprovados que são redirecionados para o tratamento de outras patologias e representa a transição mais rápida da bancada para o paciente, uma vez que o fármaco está prontamente disponível para ensaios clínicos. Recentemente, o nosso grupo identificou a epirrubicina que mostrou uma ótima atividade contra o estágio sanguíneo assexuado do Plasmodium, tanto em ensaios de inibição in vitro como em ensaios de eficácia in vivo. Entretanto, sua toxicidade inviabiliza seu uso imediato para o tratamento da malária. Desta forma, nós pretendemos utilizar o scaffold da epirrubicina para identificarmos novas moléculas com menor toxicidade e/ou maior atividade contra os parasitos da malária. Uma busca preliminar no site da MolPort identificou ~50 compostos comercialmente disponíveis com similaridade acima de 80% (coeficiente de Tanimoto) com a epirrubicina. No âmbito da presente proposta, estes compostos serão avaliados quanto à sua atividade antimalárica para os estágios sanguíneos assexuados e à sua citotoxicidade. Realizaremos também um estudo "de novo", objetivando identificar compostos de bloqueio de transmissão. Os fármacos assim identificados serão avaliados in vivo quanto à sua capacidade de bloquear o desenvolvimento do parasita na fase hepática ou o seu desenvolvimento esporogônio. (AU)