Glicosaminoglicanos como ativadores de neurodegeneração na MPS IIIC e Doença de Alzheimer

Resumo

A Mucopolissacaridose tipo IIIC (MPS IIIC) é uma doença lisosoma rara causada pela deficiência da enzima lisossomal acetil-CoA ±-glucosaminida N-acetiltransferase (HGSNAT), envolvida no catabolismo do glicosaminoglicano (GAG) heparam sulfato (HS). O acúmulo intralisossomal de HS em células de múltiplos órgãos e tecidos é responsável por uma patologia com caráter progressivo e multissistêmico. A neurodegeneração é a característica clínica mais evidente, levando a quadros de demência e morte antes da fase adulta. Os GAGs acumulados podem também causar alterações secundárias na atividade de diversas proteases como a catepsina B (CATB) e afetar várias funções celulares como autofagia e viabilidade. Entretanto, o potencial papel desses GAGs acumulados na homeostase neuronal e consequentemente na sinaptogêneses ainda não está claro. Nossos resultados preliminares indicaram que alterações na atividade da CATB pode acelerar o processamento amiloidogênico da proteína precursora amilóide (APP),causando um aumento na produção de peptídeos ²-amilóides e consequentemente, em placas senis, principais características patológicas da Doença de Alzheimer. Dessa forma, o presente projeto visa caracterizar os mecanismos envolvidos no acúmulo intra e extracelular de GAGS no processamento amiloidogênico da APP em culturas de neurônicos corticais e hipocampais de camundongos C57BL/6J selvagens e com MPS IIIC. (AU)