O papel da via mTOR na caquexia associada ao câncer: um estudo neuropatológico post-mortem

Resumo

A caquexia associada ao câncer é uma síndrome multifatorial e sistêmica, cuja etiologia permanece desconhecida. Clinicamente, a caquexia tem sido definida como uma "síndrome de desgaste muscular que compromete as abordagens terapêuticas, leva a um mau prognóstico, reduz a sobrevida e está diretamente correlacionada com a morte de até 40% dos pacientes com câncer". Evidências disponíveis sugerem que a inflamação sistêmica que caracteriza a síndrome leva à desregulação do sistema nervoso central (SNC) e à neuroinflamação que causam impacto nos circuitos neurais que controlam os comportamentos alimentares e a composição corporal. Por causa do papel central do mecanismo da via do mTOR (mammalian target of rapamycin) na regulação dos processos anabólicos relacionados com a homeostase da composição corporal, como a síntese proteica e lipídica, há um crescente interesse na possível contribuição da mTOR na caquexia associada ao câncer. Trabalhos recentes em nosso grupo identificaram regiões cerebrais (hipotálamo, amígdala e gânglios da base) que mostram diferenças estruturais significativas em pacientes com câncer caquéticos. No entanto, o substrato neuropatológico subjacente e o papel da via mTOR na mitigação dessas mudanças estruturais ainda são desconhecidos e se tornam o foco deste estudo.A fim de elucidar o cérebro caquético humano, o objetivo deste estágio é analisar autópsia humana de pacientes que morreram de carcinoma com caquexia (n = 10) e sem caquexia (n = 10) e um grupo controle sem alterações neurológicas (n = 10) que serão obtidos no Banco de cérebros da Universidade de Oxford. Por um lado, avaliaremos a extensão da perda neuronal e sináptica (NeuN e MAP2) e o perfil das células imunológicas do SNC [microglia/macrófago, (Iba1 + para microglia total e PG-M1 para microglia ativada), infiltração de células T (CD3 +) e deposição de complemento (C9neo)]. Por outro lado, para fornecer uma medida global da atividade de mTOR, a distribuição e a extensão de um subconjunto de proteínas upstream (TSC1 e TSC2) e downstrem (mTOR e S6K, fosf e não-fosf) relacionadas a via do mTOR serão avaliadas. (AU)