Caracterização do efeito biológico do composto semissintético derivado de Euphorbia tirucalli in vitro e in vivo, a partir do estabelecimento de um modelo xenográfico derivado de pacientes com tumores no trato gastrointestinal

Resumo

O Câncer é responsável por um número significativo e crescente de pacientes no mundo todo, e representa a segunda causa de morte em muitos países. Na busca por novas terapias, a pesquisa com produtos naturais tem surgido como uma fonte alternativa e bem-sucedida no desenvolvimento de potenciais drogas. A espécie Euphorbia tirucalli, popularmente conhecida como ''aveloz'' é utilizada na medicina popular com propriedades antivirais e analgésicas. Nosso grupo tem realizado um programa de bioprospecção que contempla a avaliação da citotoxicidade em um amplo painel de linhagens tumorais humanas utilizando o extrato bem como compostos derivados desta planta. Resultados do nosso grupo têm mostrado o efeito citotóxico e o potencial antitumoral do eufol, principal constituinte do látex de E. tirucalli. Além do eufol, o gênero Euphorbia também possui diterpenos como constituintes bioativos, dentre eles destaca-se o ingenol-3-angelato (I3A) conhecido clinicamente como Picato ® utilizado no tratamento de queratose actínica, mas que também possui grande potencial antineoplásico modulando a atividade de proteínas quinases C (PKCs), relacionadas a diferentes funções celulares e processos envolvidos na carcinogênese. Outro diterpeno que apresenta ação antitumoral é o composto ingenol-3,20-dibenzoato (IDB), considerado um potente ativador de PKCs e promotor de apoptose dependente de caspase-3. Recentemente, três novos ésteres de ingenol semissintético foram descritos. O potencial efeito do Ingenol C (IngC) foi evidenciado pelo nosso grupo em um grande painel de linhagens tumorais, promovendo uma maior citotoxicidade em linhagens celulares de esôfago, além de demonstrar um efeito sinérgico após combinação com o quimioterápico utilizado na prática clínica, o paclitaxel. Considerando que o Câncer de esôfago e colorretal ocupam a sexta e segunda posição em termos de mortalidade no mundo com uma baixa taxa de sobrevida global, a busca por novos alvos e novas terapias que auxiliem no tratamento e melhore o prognóstico destas doenças tem aumentado. Dessa forma, espera-se com este trabalho a caracterização dos efeitos biológicos bem como os danos citotóxicos, genotóxicos e o potencial carcinogênico do IngC atrelado ao desenvolvimento de um estudo in vitro de cultura 3D de organoides e in vivo a partir do estabelecimento de um modelo xenográfico derivado de pacientes e no contexto de quimioproteção de forma a reproduzir de uma maneira fidedigna o microambiente tumoral original e a resposta ao tratamento. Esperamos que as abordagens utilizadas para caracterização e o estudo biológico do IngC permita o desenvolvimento de um novo fármaco antineoplásico com origem na biodiversidade brasileira. (AU)