Estudo de biomarcadores de resposta ao cetuximabe e perspectivas do uso de combi-moléculas anti-EGFR em tumores sólidos

Resumo

O receptor do fator de crescimento epidermoíde (EGFR) é uma importante proteína cuja ativação leva à sinalização de vias intracelulares que atuam diretamente na proliferação, migração e sobrevivência celular. O cetuximabe (CTX) é um anticorpo monoclonal anti-EGFR, que foi aprovado para o tratamento de pacientes com Carcinoma de Células Escamosas de Cabeça e Pescoço (CCECP) e colorretal metastático (CCRm). Entretanto, até o presente momento não existe nenhum biomarcador preditivo de resposta ao CTX para pacientes CCECP, impossibilitando a seleção de pacientes que poderiam se beneficiar deste agente. Resultados preliminares de nosso grupo, onde foram construídas linhagens CCECP resistentes ao cetuximabe, tem revelado que o fenótipo resistente pode estar relacionando a superexpressão de genes relacionados com a sinalização EGFR, MAPK e mTOR e a repressão dos genes envolvidos na via WNT. Além disso, considerando-se os problemas devido à resistência adquirida e a comunicação cruzada intracelular, o design das "combi-moléculas", se mostra uma promissora estratégia para o desenvolvimento racional de novas drogas anticâncer. Esses novos compostos conseguem alvejar o DNA genômico e ao mesmo tempo bloqueiam a sinalização mediada pelo EGFR. Esse novo conceito em drogas foi desenvolvido pelo Prof. Jean-Claude (MCGill University) co-orientador do presente trabalho. Assim, este projeto tem por objetivos encontrar biomarcadores preditivos de resposta ao CTX em linhagens CCECP resistentes e avaliar a atividade antineoplásica das "combi-moléculas" em tumores sólidos. Para atingir esses objetivos será avaliado o número de cópias de DNA, perfil de expressão de RNA e microRNA´s, metilação e presença de mutações. Também será utilizado ensaios funcionais para validação dos biomarcadores e caracterização da atividade antineoplásica das "combi-moléculas in vitro e in vivo. Este trabalho permitirá, portanto, encontrar biomarcadores preditivos de resposta ao CTX, que poderão ser utilizados na prática clínica para seleção de pacientes bem como identificar e avaliar o efeito de novas drogas anticâncer, baseado nas no conceito das "combi-moléculas", para o tratamento de tumores sólidos. (AU)