Modelo matemático para a regulação da concentração de colesterol intracelular livre em diferentes tipos celulares

Resumo

O colesterol intracelular livre é um componente estrutural fundamental para a formação da membrana de organelas (como mitocôndria e retículo endoplasmático) e da membrana plasmática, participa da síntese dos hormônios esteroides (como cortisol, estradiol e testosterona) e participa de vias de sinalização intracelular, sendo portanto crucial para manutenção do organismo humano. Por outro lado, apesar de ser um componente essencial dessas estruturas, a alta concentração desse componente leva à alteração das propriedades físico-químicas dessas membranas, sendo pois tóxica para as células e para o organismo como um todo. Níveis elevados de colesterol podem levar a artérias entupidas devido a um processo conhecido como arteriosclerose, ou endurecimento arterial, que desencadeia um ataque cardíaco ou um derrame cerebral, sendo uma das principais causas de morte atualmente, com total anual de 13 milhões de mortes em todo o mundo. Portanto, o controle do metabolismo de colesterol intracelular, isto é a manutenção de seu nível dentro de um faixa estreita de valores, é crucial para a sobrevivência do organismo. O colesterol intracelular apresenta duas origens distintas: endógena (síntese de novo pela célula) ou exógena (circulação plasmática). Todas as células mamíferas têm a capacidade de sintetizar colesterol, embora essa produção seja mais acentuada em alguns tipos celulares, como os hepatócitos. Propomos, neste projeto de dois anos, a modelagem matemática dos mecanismos que controlam o metabolismo de colesterol intracelular e das possíveis causas de sua ruptura através das noções de ``homeostase'' e ``escape da homeostase''. O racional é que um sistema biológico é considerado homeostático quando há presença de uma ``variável regulada'' que é mantida, pela ação de agentes efetores, dentro de uma faixa estreita de valores. Porém, sistemas homeostáticos nunca são perfeitos e podem ser desestabilizados por mutações que alteram a cinética dos mecanismos subjacente, podendo colocar um organismo mais próximo dos limites da região homeostática, predispondo-o a efeitos deletérios causados por mudanças ambientais, chamado escape da homeostase. Considerações sobre mutações, ambiente, homeostase e escape da homeostase ajudam a explicar por que a etiologia de tantas doenças é complexa. A modelagem matemática do metabolismo intracelular de colesterol já foi considerada na literatura, porém não há estudos caracterizando matematicamente o metabolismo intracelular de colesterol como um sistema homeostático. Do ponto de vista matemático, define-se homeostase no contexto de sistemas dinâmicos em rede. Seja x_0 um equilíbrio estável de um sistema x'= f(x,l), onde l é real. Estabilidade implica que existe uma família de equilíbrios x(l)=(x^1(l),...,x^n(l)), com x_0=x(l_0). A homeostase ocorre se a variável regulada z, que depende da família de equilíbrios x(l), é aproximadamente constante quando lambda varia em uma vizinhança aberta de l_0. A aplicação z(l) é chamada a função de entrada-saída. Tipicamente, z(l)=x^j(l), para alguma coordenada x^j. Um valor de parâmetro l_0 é chamado de ponto de homeostase infinitesimal (simples) se z_l(l_0)=0. Aqui os índices denotam derivadas com respeito às respectivas variáveis. Estas noções podem ser generalizadas para funções de entrada-saída multivariadas. Geralmente, é mais fácil usar a diferenciação implícita para encontrar pontos de homeostase infinitesimal do que encontrar intervalos sobre os quais z(l) é aproximadamente constante. A ideia central é formular um modelo matemático para o metabolismo intracelular do colesterol e procurar por pontos de homeostase infinitesimais como função de um ou mais parâmetros do modelo onde a variável regulada é dada pela concentração de colesterol intracelular livre. Como perspectiva futura, propomos mapear a região de homeostase encontrada sobre as variações fenotípicas associadas a polimorfismos em populações humanas. (AU)