Controle transcricional e pós-transcricional no câncer agressivo e metástase

Resumo

A metástase é a principal causa de morte associada ao câncer, entretanto o progresso do entendimento molecular e sua translação para clínica tem sido insuficiente para reduzir a letalidade. Assim, investigar novas alterações moleculares transcricionais e pós-transcricionais no câncer é essencial para melhorar a sobrevida de pacientes metastáticos. Neste contexto, a alteração da expressão de microRNAs (miRNAs) atua como potente regulador pós-transcricional de vias oncogênicas relacionadas a agressividade tumoral e metástase. A perda de expressão dos miRNAs da família miR-200 ocorre em diferentes tipos de câncer, como tiroide e pulmão, associada ao pior prognostico. Nossos dados mostram o silenciamento da transcrição de miR-200 no câncer de pulmão metastático e carcinoma anaplásico de tiroide associado a inibição de fatores de transcrição (FT) que se ligam na região promotora de miR-200. Além disto, os genes destes TFs apresentam assinatura de interação com o complexo PRC2/EZH2, indicando influência da compactação da cromatina no silenciamento destes TFs. Desta forma, neste projeto, propomos investigar o papel do remodelamento da cromatina via complexo PRC2/EZH2 como regulador de FTs e miRNAs na metástase. Este estudo visa estabelecer uma nova linha de pesquisa com potencial para formação de novos pesquisadores e nuclear novas colaborações com pesquisadores brasileiros e do exterior em centros de excelência, como na Universidade da Califórnia Berkeley, além de consolidar a aplicação de novas metodologias como CRISPR, ChIP-seq, RNA-CLIP Ao final, esperamos que este estudo contribua com o desenvolvimento de alternativas terapêuticas para melhorar a sobrevida de pacientes metastáticos. (AU)