Papel dos receptores canabinóides CB1 na modulação de circuitos neurais envolvidos na interação entre o estresse de separação materna e consumo de etanol em camundongos

Resumo

Transtornos relacionados ao uso de etanol representam uma séria questão de saúde pública no Brasil e no mundo, sendo um dos maiores fatores de risco associados ao desenvolvimento de doenças, incapacidade e morte. O início precoce do uso do etanol, seu padrão de uso e a exposição crônica ao estresse durante a infância são fatores de vulnerabilidade altamente associados ao desenvolvimento da dependência de etanol. Alterações no funcionamento do sistema dopaminérgico promovidas pelo uso repetido do etanol e/ou pela exposição a estressores são, possivelmente, um dos mecanismos subjacentes à transição comportamental do uso controlado da droga para o uso abusivo e dependência. No estriado dorsal, o sistema endocanabinoide (eCB) apresenta importante função moduladora do sistema dopaminérgico, através da ação do 2-araquidonilglicerol em receptores CB1, presentes, dentre outros locais, em neurônios espinhosos médios que expressam D1 (MSNs D1), que são células neuronais amplamente envolvidas nas respostas a drogas de abuso, incluindo o etanol, e ao estresse. Assim como os MSNs D1, a sinalização eCB via receptores CB1 também tem sido implicada nas respostas ao etanol e ao estresse. Por exemplo, estudos indicaram que o tratamento sistêmico com antagonistas de receptores CB1 foi capaz de reduzir o consumo de etanol e a reinstalação da busca por essa e outras drogas, em roedores. Além disso, a exposição ao estresse neonatal promoveu aumento do consumo de etanol, correlacionado com aumento da expressão de receptores CB1 em regiões límbicas. Diante disso, propomos avaliar, em camundongos adolescentes, as alterações comportamentais e neurobiológicas relacionadas ao consumo voluntário de etanol promovidas pela exposição prévia ao estresse neonatal de Separação Materna (SM). Além disso, investigaremos o envolvimento dos receptores CB1 na modulação de circuitos neurais envolvidos nas respostas ao estresse de SM e consumo de etanol. Para isso, camundongos machos C57BL/6J serão expostos a um protocolo de SM durante o período neonatal e seu consumo voluntário de etanol, níveis de ativação neuronal e de expressão de receptores CB1 serão analisados em regiões encefálicas associadas às vias de recompensa e, através da técnica de RNAscope, na subpopulação de MSNs D1 do estriado dorsal. Ainda, combinando o uso de camundongos transgênicos Cre e da técnica de injeção local de pequeno RNA de interferência (siRNA, para inibição seletiva de receptores CB1), propomos identificar se os receptores CB1 expressos em MSNs D1 do estriado dorsal, especificamente, estão envolvidos na interação entre estresse e consumo de etanol. (AU)