Contribuição da enzima sepiapterina redutase ao longo do desenvolvimento do melanoma

Resumo

A incidência do melanoma cutâneo vem crescendo nos últimos anos devido ao aumento da expectativa de vida e da maior exposição aos raios ultravioleta. O melanoma é um câncer extremamente agressivo, apresentando alta taxa de metástases e consequentemente grande mortalidade. O diagnóstico tardio, a carência de marcadores tumorais e a ineficiência das terapias disponíveis são os principais fatores associados à alta letalidade. A alta capacidade proliferativa das células de melanoma está associada à alteração de inúmeras moléculas, entre elas, fatores de crescimento, proteínas de sinalização e reguladores do ciclo celular. Entre os reguladores do ciclo celular alterados, estão as poliaminas, cátions alifáticos que tem papel importante no controle da proliferação, diferenciação e apoptose. A enzima limitante na síntese de poliaminas, a ornitina descarboxilase, também apresenta expressão e atividade alteradas ao longo da carcinogênese, contribuindo para a progressão tumoral. Recentemente, foi mostrado que a interação da ornitina descarboxilase com a enzima sepiapterina redutase aumenta a síntese de poliaminas, contribuindo para o crescimento das células de neuroblastoma, câncer que tem a mesma origem embrionária do melanoma. Em células de melanoma já foi mostrado aumento da expressão e da atividade da ornitina descarboxilase com consequentemente aumento da concentração de poliaminas. A análise de amostras de melanoma cutâneo do banco de dados TCGA (The Cancer Genome Atlas - https://cancergenome.nih.gov/) mostrou correlação entre o aumento da expressão da SPR e a menor sobrevida dos pacientes. E dados do nosso laboratório mostraram aumento progressivo da expressão da sepiapterina redutase ao longo da progressão do melanoma, sugerindo que essa enzima contribua para o desenvolvimento da doença. Além disso, células de melanoma com BRAF mutado apresentam maior concentração de poliaminas. A depleção dessas poliaminas torna essas células mais sensíveis ao tratamento com vemurafenibe. Dados prévios do nosso grupo também mostraram que células de melanoma com BRAF mutado têm aumento da expressão de SPR, o que poderia contribuir para o aumento da concentração de poliaminas. Portanto, o objetivo desse trabalho é avaliar o papel da sepiapterina redutase ao longo do processo de progressão do melanoma, a sua interação com a via das poliaminas e se a sepiapterina redutase está envolvida na aquisição de resistência a inibidores de BRAF/MEK. (AU)