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A progressão do melanoma metastático é associada ao desacoplamento da óxido nítrico sintase endotelial induzida pela perda da estequiometria eNOS:BH4

Resumo

Melanoma é o tipo mais agressivo de câncer de pele devido alta capacidade de desenvolver metástases e quimioresistência. A alteração na homeostasia redox induzida por aumento de espécies reativas de oxigênio é associada a melanomagênese pela modulação de vias de sinalização redox. Óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) disfuncional produz ânion superóxido (O2-)e contribui com o estabelecimento de um ambiente pró-oxidante no melanoma. Embora a biodisponibilidade reduzida de tetrabiopterina (BH4) tenha sido relacionada ao desacoplamento de eNOS em células endoteliais e de melanoma, no presente trabalho nós mostramos o desacoplamento de eNOS em células de melanoma metastático expressando os genes Gch1, Pts and Spr da via de síntese de novo da biopterina e alta concentração de BH4 e da proporção BH4:BH2. Análises por Western blot mostraram expressão aumentada de eNOS, alterando o balanço estequiométrico entre eNOS e BH4, contribuindo com o desacoplamento de NOS. Tanto o tratamento com L-sepapterina como a down-regulação de eNOS induziram aumento de óxido nítrico (NO) e diminuíram os níveis de O2-, resultando no desacoplamento de eNOS e reduzindo o crescimento celular e a resistência ao anoikis e quimioterapia com dacarbazina. Além disso, a restauração da atividade da eNOS impediu o crescimento tumoral in vivo. Finalmente, a expressão de eNOS mostrou-se aumentada em amostras de melanoma metastático humano comparado a melanomas primários. A disfunção da eNOS pode ser um importante mecanismo que sustenta o crescimento do melanoma metastático e portanto um potencial alvo terapêutico. (AU)

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