Contribuição da interação entre a caveolina-1 e as enzimas GTP ciclohidrolase I e sintase de óxido nítrico ao longo da progressão do melanoma

• Processo: 17/04352-0
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de julho de 2017 - 30 de junho de 2019
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
• Pesquisador responsável: Fabiana Henriques Machado de Melo
• Beneficiário: Fabiana Henriques Machado de Melo
• Instituição-sede: Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo (FCMSCSP). Fundação Arnaldo Vieira de Carvalho. São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Melanoma Biomarcadores tumorais Transformação celular neoplásica Espécies de oxigênio reativas Óxido nítrico sintase Superóxidos Caveolina 1 GTP cicloidrolase

Resumo

A incidência do melanoma vem aumentando nos últimos anos devido ao aumento da expectativa de vida e da maior exposição aos raios ultravioleta. O melanoma é um câncer extremamente agressivo, apresentando alta taxa de metástases e consequentemente grande mortalidade. O diagnóstico tardio, a carência de marcadores tumorais e a ineficiência das terapias disponíveis são os principais fatores associados à alta letalidade. Um dos mecanismos envolvidos à carcinogênese do melanoma é o aumento de espécies reativas de oxigênio, entre elas o ânion superóxido, o qual é produzido pela sintase de óxido nítrico disfuncional (NOS). O ânion superóxido ativa vias de sinalização que levam à sobrevivência celular, aumento da proliferação e resistência à apoptose, contribuindo para o desenvolvimento do tumor. A atividade da NOS em células endoteliais é regulada por mecanismos integrados, entre eles a biodisponibilidade do cofator tetrahidrobiopterina (BH4) e a interação com a caveolina-1, proteína localizada em estruturas supramoleculares da membrana plasmática chamadas de cavéolas. A atividade da enzima limitante na síntese da BH4, a GTPCHI, também é modulada pela ligação com a caveolina-1 em células endoteliais. Dados do nosso grupo, mostram que a disfunção da NOS devido à diminuição dos níveis de BH4 contribui para a sobrevivência do melanoma metastático, porém outros grupos demonstraram que em outros cânceres, é o aumento dos níveis de BH4 que favorece a carcinogênese. A expressão da caveolina-1 está alterada em diversas neoplasias, contribuindo positiva ou negativamente nas diferentes etapas da progressão tumoral, o que parece estar relacionado a interação diferencial com outras proteínas. Em células tumorais, a interação entre a NOS e GTPCHI com a caveolina-1 e qual a sua contribuição para a tumorigênese não foi descrita. Baseando-se nessas informações, o objetivo desse trabalho é avaliar em diferentes fases da progressão do melanoma, se existe a interação entre essas proteínas e qual a contribuição dessas conexões no desenvolvimento do melanoma. (AU)

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MACHADO DE MELO, FABIANA HENRIQUES; GONCALVES, DIEGO ASSIS; DE SOUSA, RICARDO XISTO; ICIMOTO, MARCELO YUDI; FERNANDES, DENISE DE CASTRO; LAURINDO, FRANCISCO R. M.; JASIULIONIS, MIRIAM GALVONAS. Metastatic Melanoma Progression Is Associated with Endothelial Nitric Oxide Synthase Uncoupling Induced by Loss of eNOS:BH4 Stoichiometry. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 22, n. 17 SEP 2021. Citações Web of Science: 0.

GONCALVES, DIEGO ASSIS; XISTO, RICARDO; GONCALVES, JESSICA DOMINGUES; DA SILVA, DOUGLAS BACETI; MOURA SOARES, JAQUELINE PEREIRA; ICIMOTO, MARCELO YUDI; SANT'ANNA, CARLA; GIMENEZ, MARCELA; DE ANGELIS, RADA; LLESUY, SUSANA; FERNANDES, DENISE C.; LAURINDO, FRANCISCO; JASIULIONIS, MIRIAM GALVONAS; MACHADO DE MELO, FABIANA HENRIQUES. Imbalance between nitric oxide and superoxide anion induced by uncoupled nitric oxide synthase contributes to human melanoma development. INTERNATIONAL JOURNAL OF BIOCHEMISTRY & CELL BIOLOGY, v. 115, OCT 2019. Citações Web of Science: 1.

MACHADO DE MELO, FABIANA HENRIQUES; OLIVEIRA, JULIA SALLES; BRESSANI SARTORELLI, VIVIANI OLIVASTRO; MONTOR, WAGNER RICARDO. Cancer Chemoprevention: Classic and Epigenetic Mechanisms Inhibiting Tumorigenesis. What Have We Learned So Far?. FRONTIERS IN ONCOLOGY, v. 8, DEC 21 2018. Citações Web of Science: 5.

MONTOR, WAGNER RICARDO; SILVA ESCARTIN SALAS, ANDREI RONALDO OLIVEIRA; MACHADO DE MELO, FABIANA HENRIQUES. Receptor tyrosine kinases and downstream pathways as druggable targets for cancer treatment: the current arsenal of inhibitors. Molecular Cancer, v. 17, FEB 19 2018. Citações Web of Science: 11.