Desenvolvimento de inibidores de beta-lactamases de interesse clínico

Resumo

Devido ao aparecimento de bactérias resistentes aos antibióticos atuais, o desenvolvimento de novos antibióticos permanece como um dos maiores desafios da medicina moderna. Em bacilos Gram negativos, a produção de ²-lactamases é o fator contribuinte mais importante para a aquisição de resistência aos antimicrobianos ²-lactâmicos. Os inibidores desenvolvidos para estas ²-lactamases atuam de forma conjunta com os antibióticos ²-lactâmicos, porém, tem sido observado uma diminuição na eficiência dessas terapias combinatórias, principalmente por meio da ação de variantes e novas ²-lactamases capazes de degradar também estes compostos. Este projeto tem como principal objetivo o desenvolvimento de inibidores de ²-lactamases, identificadas e isoladas de cepas patogênicas que apresentem fenótipo de resistências diferenciado, a partir de duas abordagens principais: 1) A partir de uma biblioteca peptídeos cíclicos previamente prepara através de uma técnica baseada nas propriedades de inteínas divididas, SICLOPPS (Split Intein-mediated Circular Ligation of Peptides and Proteins) com códons randomizados, propõe-se a realização de ensaios celulares (ensaios de triagem de alto desempenho ("high-throughput screening") para a seleção de potenciais inibidores para cada uma das ²-lactamases a serem estudadas. Esta seleção será baseada na perda da resistência bacteriana a determinado antibiótico ²-lactâmico das células (colônias) onde ocorrer a inibição da enzima (²-lactamase) por um clone de peptídeo cíclico; 2) Também será realizada a procura de novos inibidores partir do desenvolvimento racionalizado de complexos de metais de transição. (AU)