Avaliar a ação multiterapêutica do antagonista do receptor AT1 associado ao inibidor da neprilisina no tratamento das disfunções cardiovasculares e urogenitais de ratos com insuficiência cardíaca

Resumo

A insuficiência cardíaca (IC) é o desfecho final comum de diversas doenças cardiovasculares e têm demonstrado uma relação intima com o desenvolvimento de sintomas do trato urinário inferior (LUTS) e disfunção erétil (DE). Estudos epidemiológicos demonstraram que ate 85% dos pacientes com IC relataram algum episódio de DE, onde, aproximadamente 75% relataram comprometimento da libido e 30% ausência completa da atividade sexual. Além disso, estudos realizados em pacientes com IC demonstraram que 34% dos homens e 62% das mulheres relataram ser portadores de LUTS, sendo que, aproximadamente 57% apresentaram síndrome da bexiga hiperativa. Apesar dos altos índices de DE e LUTS em pacientes com IC, os mecanismos moleculares responsáveis pelo desenvolvimento destas disfunções urogenitais associados a esta desordem precisam ser melhor explorados. Diversos estudos mostram que a IC, DE e LUTS apresentam fatores de riscos semelhantes, sendo associados à disfunção do sistema nervoso autônomo e alterações em importantes vias de sinalização, com destaque para a via de sinalização do óxido nítrico (NO). Entretanto, a IC cursa, principalmente, com a ativação de mecanismos neuro-humorais compensatórios, como, a ativação do sistema renina angiotensina-aldosterona (SRAA), que libera Angiotensina-II (ANG-II) promovendo um excessivo efeito vasoconstritor, aumento do estresse oxidativo, alterações metabólicas e da matriz extracelular, bem como, a redução da efetividade do sistema peptídeo natriurético (SPN) resultando um efeito antinatriuréticos com redução do efeito vasodilatador. No entanto, ate o presente momento, não ha evidencias em modelos experimentais ou em humanos avaliando o impacto dos SRAA e SPN na DE e LUTS associadas a IC. As terapias farmacológicas contemporâneas, visam restaurar o equilíbrio neuro-humoral na IC, inibindo a ativação do SRAA e do sistema nervoso simpático (SNS), além de potencializar os efeitos do SPN. Dentre essas novas propostas, se destaca o LCZ696 (Entresto® - Novartis), que consiste na associação da molécula do Valsartana (antagonista do receptor da ANG-II, AT1R) com uma molécula do Sacubitril (inibidor da enzima neprilisina [responsável por degradar os peptídeos natriuréticos]), que apresentaram melhores resultados clínicos quando foi comparado a terapia convencional (Enalapril) em pacientes com IC. Além disso, devido a complexidade da fisiopatologia da IC, profissionais da área de saúde tem discutido a necessidade de drogas multiterapêuticas, uma vez que, a polifarmácia (uso de vários medicamentos) é algo comum nesta condição e aumenta com a progressão da IC. Assim, resultados preliminares obtidos em nosso laboratório mostram que o LCZ696 pode ser um possível agente multiterapêutico nos distúrbios cardiovasculares, urinários e erétil. Desta forma, o projeto propõe investigar o efeito agudo do LCZ696 (valsartana+sacubitril) na reatividade da musculatura lisa vascular, detrusora e cavernosa de ratos controles, bem como a contribuição multiterapêutica do tratamento crônico com Entresto® nas disfunções cardiovasculares, urinaria e erétil de ratos Sprague Dawley com IC, procurando explorar as alterações moleculares, bioquímicas, proteômicas e metabolômicas. (AU)