Propriedades terapêuticas de complexos luminescentes de Ru (II) em relação a fibrilação de proteinas amiloides

Resumo

A Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) é uma doença metabólica que atinge proporções epidêmicas no mundo. A insulina e a amilina ou polipeptídeo amiloide das ilhotas pancreáticas humana (IAPP) são proteínas amiloides secretadas pelas células b pancreáticas. A insulina está associada com o controle glicêmico do sangue e amilina tem implicações no desenvolvimento da DM2. Apesar de vários estudos indicarem que a toxicidade da amilina é proveniente do processo de agregação e que a interação com a insulina inibe a agregação e toxicidade a discussão destas interações e efeitos a nível molecular ainda são incipientes. Estudos recentes da interação do complexo cis-[Ru(phen)2(3,4-Apy)2]2+, (RuApy), phen= 1,10-fenantrolina e Apy = 3,4-aminopiridina, com insulina realizados por Lorena demonstraram uma boa correlação entre as alterações na intensidade de emissão e imagens por microscopia de fluorescência com o processo de agregação da insulina bovina, sem perturbar a agregação da insulina. Estes resultados nos motivaram a (1) explorar o processo de agregação da amilina na ausência e presença da insulina (nativa, oligomérica e fibrilar) variando a concentração da insulina e determinar como estas condições interferem na agregação da amilina; (2) realizar estes experimentos na presença da RuApy e pelas alterações nas respostas luminescentes do complexo mapear as alterações conformacionais durante a agregação e assim verificar a influência e efeito do complexo sobre a interação insulina:amilina e agregação. Uma vez que as interações por empilhamento p-p e ligações hidrogênio entre proteínas podem favorecer o processo de agregação estabilizando a forma fibrilar pretendemos; (3) sintetizar o complexo [Ru(phen)2(pPDIp)]2+, pPDIp = 1,10-fenantrolina derivatizada com o grupo naftalenodiimida com a intenção de aumentar as interações não covalentes com os resíduos de aminoácidos aromáticos da amilina; e assim (4) explorar o efeito inibidor da agregação da amilina. Os estudos serão realizados usando espectroscopia UV-vis, luminescência (estado estacionário e resolvida no tempo), microscopia de fluorescência, dicroísmo circular e espectrometria de RMN e de massas. Os estudos propostos neste projeto foram planejados para contribuir na elucidação das interações insulina-amilina as quais estão associadas a DM2 e reconhecer o potencial dos complexos RuApy e [Ru(phen)2(pPDIp)]2+ como sensores luminescentes e terapêuticos no meio biológico. (AU)