Regulação do metabolismo energético pelo receptor de estradiol do tipo beta em hepatócitos e adipócitos submetidos à sobrecarga energética

Resumo

A estimulação dos receptores de estradiol (ERs) tem demonstrado expressivo benefício metabólico após a menopausa. Entretanto, está relacionada ao aumento do risco de câncer hormônio-dependente e trombose. Neste sentido, a ativação seletiva do receptor de estradiol do tipo beta (ER²) tem apresentado ação antitumoral, além da capacidade de modular inúmeros indicadores metabólicos da função mitocondrial. Supreendentemente, de nosso conhecimento, não foram realizados até o momento estudos que elucidem o papel do ER² na função mitocondrial de fêmeas estrógeno-deficientes previamente submetidas ao modelo de sobrecarga energética. Diante disso, nossa proposta é avaliar o papel do ER² em tecidos metabólicos chave, fígado e tecido adiposo, em modelo de sobrecarga energética. O desenho experimental consiste em quatro etapas. A primeira tem como objetivo avaliar se a modulação do ER² em ratas Sprague-Dawley atenua os efeitos da dieta hiperlipídica seguida de ovariectomia. Os demais experimentos serão realizados com tratamento in vitro, em linhagem de hepatócitos HepG2 e adipócitos 3T3 L1 submetidas ao modelo de sobrecarga energética por glicose e ácido graxo (glicolipotoxicidade). Na segunda etapa, o desfecho do agonista ER² em linhagens será comparado ao desfecho in vivo, com ênfase na avaliação das reservas energéticas celulares. O foco da terceira etapa é avaliar se há ação mitocondrial direta, em mitocôndrias isoladas, ou apenas indireta, em células intactas, com ênfase no fluxo de diferentes substratos para reconstituição de ATP. Por fim, serão avaliados os mecanismos moleculares modulados por agonista ER² relacionados à glicólise, gliconeogênese, fosforilação oxidativa, ciclo do ácido cítrico e beta oxidação lipídica.(AU)