Busca por novas estratégias terapêuticas pela inibição de enzimas modificadoras de histonas em características malignas de células de melanoma de diferentes fenótipos

Resumo

O melanoma cutâneo surge a partir da transformação maligna dos melanócitos da epiderme e é considerado o tipo mais grave dos tumores da pele por sua alta propensão à metástase e resistência terapêutica. Como melanomas primários e metastáticos carregam, pelo menos em parte, o mesmo conjunto de mutações driver, a reprogramação epigenética parece desempenhar papel importante na progressão e heterogeneidade tumoral. Alterações epigenéticas são modificações covalentes reversíveis que não alteram a sequência de nucleotídeos do DNA e que apresentam importante papel na regulação da transcrição gênica. Modificações pós-traducionais das histonas, proteínas associadas ao DNA que organizam a cromatina, estão entre os mecanismos epigenéticos mais estudados, juntamente com a metilação do DNA. O conhecimento acerca dos mecanismos epigenéticos envolvidos na plasticidade celular ainda é escasso. Dados prévios de nosso laboratório associam padrões de abundância de diferentes modificações de histonas e a expressão de deacetilases (HDACs), metiltransferases (HMTs) e desmetilases (HDMs) de histonas a fenótipos celulares distintos do melanoma, mesenquimal / indiferenciado e diferenciado / altamente proliferativo, de um modelo celular linear de progressão tumoral. Estudos que avaliam o uso de inibidores de metiltransferases, desmetilases e deacetilases de histonas em melanomas ainda são escassos, mas têm se mostrado bastante promissores, inclusive quando utilizados em combinação com outras terapias. O tratamento das células de melanoma de diferentes fenótipos com inibidores de HDACs, HMTs e HDMs permitirá avaliar seus efeitos in vitro em características de resistência à morte, migração, invasão e proliferação, e in vivo em características de crescimento tumoral e formação de metástases. Este estudo, que visa identificar fármacos efetivos na inibição e/ou eliminação de células de melanoma fenotipicamente distintas, poderá contribuir para o desenvolvimento de novas e mais efetivas estratégias terapêuticas para o melanoma.