Identificação e caracterização de ncRNAs com papel na plasticidade fenotípica do melanoma

Resumo

A plasticidade celular apresentada por células tumorais facilita o processo metastático e está relacionado à heterogeneidade intratumoral, recorrência e falha nos tratamentos. Melanomas são tumores que têm alta propensão para o desenvolvimento de metástases e frequentemente tornam-se resistentes às terapias. Apesar da melhora na sobrevida de pacientes com melanoma metastático submetidos às mais recentes modalidades terapêuticas, como terapias direcionadas a alvos moleculares e imunoterapias, a maioria dos pacientes acaba por apresentar recorrência e resistência aos tratamentos. A natureza extremamente plástica e dinâmica do melanoma tem sido revelada por muitos estudos, em especial mais recentemente com o avanço das análises de células únicas. Dois estados fenotípicos clássicos foram inicialmente descritos: células pouco proliferativas, indiferenciadas e mesenquimal-like, e células diferenciadas, melanocíticas e altamente proliferativas. Outros estados intermediários a estes foram relatados, principalmente emergindo após os tratamentos. A maior parte deles investiga o perfil transcricional dos diferentes estados fenotípicos observados e alguns fatores trancricionais envolvidos. Nos últimos anos, temos explorado alterações moleculares em um modelo celular linear, de mesmo background genético, de progressão do melanoma, estabelecido em nosso laboratório. Este modelo consiste de melanócitos parentais não tumorais (melan-a), melanócitos pré-malignos (4C), células de melanoma não metastático (4C11-) e células de melanoma metastático (4C11+). Análises moleculares em larga escala revelaram que este modelo, além de ser valioso para a identificação de alterações precoces e tardias na progressão do melanoma, também é um modelo bastante adequado para o estudo da plasticidade celular. Melanócitos melan-a diferenciados mudam para um fenótipo pouco proliferativo, indiferenciado e mesenquimal-like na transição para os melanócitos pré-malignos 4C. Células de melanoma 4C11-, de fenótipo semelhante às células 4C, mudam para um fenótipo diferenciado, melanocítico e altamente proliferativo na transição para as células de melanoma 4C11+. Evidências mostram claramente o papel de mecanismos não genéticos na regulação da mudança de fenótipos. Alterações na expressão de RNAs não codificantes (ncRNAs), que incluem miRNAs e lncRNAs, contribuem com o desenvolvimento e a progressão tumoral, mas estudos sobre seu papel na mudança de fenótipos no melanoma ainda são escassos. Assim, este projeto visa identificar e caracterizar o papel de ncRNAs na reprogramação fenotípica no melanoma. (AU)