TNF-alfa e a disfunção de podócitos na doença renal diabética

Resumo

A doença renal diabética (DRD) é uma complicação que se desenvolve em cerca de 40% de pacientes com diabetes mellitus do tipo 2 (DM2) e representa uma das principais causas de progressão para a doença renal crônica (DRC). Sabe-se que a inflamação, sistêmica e local, tem um papel relevante no desenvolvimento de DRD. Os macrófagos estão entre os principais tipos de células imunes presentes em rins de pacientes com DM2 e são fontes de produção de citocinas pró-inflamatórias, como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-±). O bloqueio de TNF-± resulta em diminuição da excreção de albumina em animais e pacientes com DRD, o que indica a participação dessa citocina na lesão glomerular. Além disso, em outros tecidos, já foi observado o papel do TNF-± como modulador epigenético, condição que pode levar a disfunção de podócitos, células que compõem a barreira de filtração glomerular. Assim, o objetivo geral da presente proposta é avaliar a participação da inflamação glomerular, mediada por TNF-±, nos mecanismos epigenéticos envolvidos na lesão e desdiferenciação de podócitos em um modelo de DRD associada à obesidade. Na primeira abordagem, in vivo, será investigada a expressão gênica e proteica da via do TNF-± e das vias de desdiferenciação celular no tecido renal de camundongos BTBR ob/ob machos e fêmeas obesos e com DM2. Em uma segunda abordagem, in vitro, será avaliada a participação do TNF-±, em um contexto não diabético e diabético, na expressão de marcas epigenéticas associadas à lesão e desdiferenciação em podócitos de linhagem de camundongos. Com a atual proposta, pretendemos explanar as vias pelas quais o TNF-± contribui para a lesão de podócitos e, consequentemente, para a progressão da DRD em um modelo de obesidade e DM2. (AU)