Investigação de potenciais alvos moleculares em modelos de leucemias mieloide aguda com resistência adquirida ao venetoclax.

Resumo

A leucemia mieloide aguda (LMA) é uma neoplasia hematológica maligna heterogênea causada pelo acúmulo de mutações e alterações moleculares nas células-tronco hematopoiéticas e corresponde ao maior número de mortes anuais por leucemias. O tratamento de pacientes com LMA permanece substancialmente inalterado há mais de 30 anos. Recentemente o paradigma do tratamento da LMA vem sendo superado com o aparecimento de terapias alvo seletivas. Nesse contexto, o venetoclax tem ganhado destaque e é um forte candidato a se tornar terapia de primeira linha a médio prazo. O venetoclax (também conhecido como ABT-199) é um inibidor seletivo de BCL2 e tem apresentado resultados promissores em grupos de pacientes com LMA desfavoráveis ou idosos. As proteínas da família BCL2 são fundamentais para a apoptose reguladores, desempenham um papel importante na patogênese da LMA. Os mecanismos envolvidos na resistência intrínseca ao venetoclax são mais conhecidos na LMA, mas a aquisição de resistência ainda é um ponto a ser explorado e de interesse clínico. No projeto de pesquisa objetiva-se induzir a resistência ao venetoclax (resistência adquirida) em modelos celulares de LMA através da exposição a concentrações crescentes do fármaco. As células resistentes serão caracterizadas quanto a viabilidade celular, a progressão do ciclo celular, a clonogenicidade, a apoptose e perfil metabólico na presença ou ausência do venetoclax. O perfil da expressão de proteínas entre as células parentais e resistentes será avaliado por proteômica global e ferramentas de bioinformática. Esperamos identificar processos celulares e vias de sinalização que possam nortear combinações farmacológicas para superar a resistência adquirida a venetoclax.