Inibidores duais H3R/QC como alternativas para o tratamento de doenças neurodegenerativas

Resumo

O desenvolvimento de moléculas com capacidade de interagir em mais de um alvo simultaneamente tem sido explorado como uma estratégia no tratamento de doenças complexas, tais como as doenças neurodegenerativas, em que diferentes mecanismos fisiopatológicos estão envolvidos. Muitas doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer, demência com corpúsculos de Lewy, entre outras, são caracterizadas pelo acúmulo de proteínas defeituosas ou mal dobradas que apresentam maior propensão à formação de agregados neurotóxicos. Relacionado a isso, a morte neuronal presente nessas condições clínicas frequentemente leva à perda de funções relacionadas ao aprendizado e memória. Nesse contexto, o envolvimento da glutaminil ciclase com a formação de peptídeos mais propensos à agregação e à ação neurotóxica tem ganhado cada vez mais relevância. Aliado a isso, o reconhecido envolvimento dos receptores H3 de histamina com os processos cognitivos destaca como a modulação de ambos os alvos pode representar um significativo avanço no tratamento de proteinopatias associadas ao declínio cognitivo. Assim, este projeto objetiva sintetizar e avaliar o potencial de compostos como antagonistas do receptor H3 de histamina e inibidores de glutaminil ciclase, planejados através da combinação dos requisitos estruturais para a interação com esses alvos selecionados. A avaliação da seletividade relativa frente a outros receptores de histamina será também realizada. Os compostos serão preparados através de metodologias sintéticas bem estabelecidas no grupo, que geralmente conduzem a bons rendimentos. Ao final, espera-se que agentes com atividade nos alvos selecionados sejam identificados e que possam trazer informações sobre as relações entre estrutura e atividade que permitam planejar novos compostos superiores. (AU)