Explorando as modificações pós-traducionais em cérebros pós-morte de pacientes com esquizofrenia

Resumo

A esquizofrenia é um transtorno mental debilitante, que afeta aproximadamente 1% da população mundial, trazendo uma carga social e econômica significativa. A esquizofrenia é uma doença multifatorial associada a diversas alterações gênicas/proteicas altamente influenciadas por fatores ambientais. Os sintomas da doença geralmente se manifestam em adultos jovens quando o neurodesenvolvimento está no fim. Embora muitos estudos tenham sido realizados para entender a origem da esquizofrenia, pouco se sabe sobre os mecanismos moleculares envolvidos no desenvolvimento precoce e tardio da doença. Um dos mecanismos regulatórios mais importantes para um fenótipo celular são as modificações pós-traducionais (PTMs), uma classe diversa de alterações que as proteínas podem sofrer para alterar várias propriedades físicas e funcionais. Sabe-se que PTMs como glicosilação e fosforilação desempenham um papel fundamental no desenvolvimento do cérebro e, como a esquizofrenia é um distúrbio que se inicia durante o desenvolvimento neuronal, a desregulação do PTM pode levar a defeitos no processo de diferenciação e migração das células neurais, resultando em futuras comprometimento das comunicações neuronais. Muitos outros PTMs possivelmente estão relacionados ao desenvolvimento ou falha na comunicação da sinapse neuronal, mas ainda são pouco explorados. O objetivo deste projeto é realizar análises glicoproteômicas, fosfoproteômicas e de modificação de cisteína do extrato de proteína total de tecido cerebral pós-morte derivado de pacientes com esquizofrenia e indivíduos controles. Uma análise in silico será realizada para identificar alterações comuns e vias afetadas que também estão presentes em nosso conjunto de dados do perfil de PTMs de neurônios e astrócitos derivados de hiPSCs com fundo genético de esquizofrenia, analisados em diferentes momentos durante o processo de desenvolvimento (obtido no projeto original) e no final da doença. Pela primeira vez, serão analisadas as modificações da cisteína no tecido cerebral pós-morte de pacientes com esquizofrenia, ampliando as possibilidades de identificar modulações de sinalização específicas que levam ao mau funcionamento das transmissões sinápticas. O campo da PTMomics ainda está em expansão e desenvolvimento, com várias modificações já implicadas na etiologia e tratamento da esquizofrenia. No entanto, ainda há muito a ser descoberto devido ao grande número de modificações que ocorrem nas proteínas. Este projeto visa aumentar nossa compreensão do papel desses PTMs na esquizofrenia e nas disfunções induzidas pelo transtorno. (AU)